วิตามินบี12

จากวิกิพีเดีย สารานุกรมเสรี
(เปลี่ยนทางจาก วิตามินบี 12)
Jump to navigation Jump to search
วิตามินบี12
Cobalamin.png
ข้อมูลทางคลินิก
AHFS/Drugs.com Monograph
ช่องทางการรับยา ทางปาก ทางเส้นเลือด ฉีดในกล้ามเนื้อ ทางจมูก
รหัส ATC
กฏหมาย
สถานะตามกฏหมาย
  • UK: POM (Prescription only)
  • US: OTC
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ชีวประสิทธิผล ดูดซึมที่ลำไส้เล็กส่วนปลาย
Protein binding มีสัมพรรคภาพสูงกับโปรตีน transcobalamins ในเลือด
สัมพรรคภาพสำหรับ hydroxocobalamin จะสูงกว่า cyanocobalamin
การเปลี่ยนแปลงยา ตับ
ครึ่งชีวิตทางชีวภาพ ประมาณ 6 วัน
(400 วันในตับ)
การขับออก ไต
ตัวบ่งชี้
เลขทะเบียน CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
KEGG
ChEMBL
ข้อมูลทางกายภาพและเคมี
สูตร C63H88CoN14O14P
มวลต่อโมล 1,355.37 g/mol
แบบจำลอง 3D (JSmol)
 X mark.svg 7Yes check.svg 7 (what is this?)  (verify)
Pharmaklog.png สารานุกรมเภสัชกรรม
วงแหวง corrin ที่เป็นโครงสร้างประกอบของวิตามิน
methylcobalamin (ดังที่แสดง) เป็นรูปแบบของวิตามินบี12 อย่างหนึ่ง แต่ก็ยังคล้ายกับรูปแบบอื่น ๆ ของวิตามิน ปรากฏเป็นผลึกสีแดงซึ่งละลายน้ำเป็นสีแดงเข้ม

วิตามินบี12 (อังกฤษ: vitamin B12, cobalamin) เป็นวิตามินละลายน้ำได้ที่เป็นกุญแจสำคัญในการทำงานเป็นปกติของสมองกับระบบประสาท และการสร้างเม็ดเลือดแดง เป็นรูปแบบหนึ่งของวิตามินบี 8 อย่าง ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเมแทบอลิซึมในเซลล์ทุกเซลล์ในร่างกายมนุษย์ โดยมีผลเฉพาะต่อการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ เมแทบอลิซึมของกรดไขมันและกรดอะมิโน[1] ไม่มีเห็ดรา พืช หรือสัตว์ (รวมทั้งมนุษย์) ที่สามารถสร้างวิตามินบี12ได้ มีแต่สิ่งมีชีวิตประเภทแบคทีเรียและอาร์เคียที่มีเอนไซม์เพื่อสังเคราะห์มันได้ แหล่งของวิตามินที่ได้พิสูจน์แล้วเป็นผลิตภัณฑ์สัตว์รวมทั้งเนื้อ ปลา ผลิตภัณฑ์นม และอาหารเสริม แต่ก็มีงานวิจัยที่แสดงว่า ผลิตภัณฑ์ที่ไม่ใช่มาจากสัตว์บางอย่างอาจเป็นแหล่งธรรมชาติของวิตามินได้ เพราะอยู่ร่วมกับแบคทีเรีย (bacterial symbiosis) วิตามินบี12 เป็นวิตามินที่ใหญ่ที่สุด มีโครงสร้างซับซ้อนที่สุด และสามารถสังเคราะห์โดยหมักแบคทีเรีย (bacterial fermentation-synthesis) แล้วใช้เสริมอาหารและเป็นวิตามินเสริม

วิตามินบี12 เป็นกลุ่มสารประกอบที่มีโครงสร้างเคมีเกี่ยวข้องกัน (หรือที่เรียกว่า vitamer) ซึ่งมีฤทธิ์ทางชีวภาพ และมีธาตุโคบอลต์ (Co) ที่ไม่สามัญทางเคมี-ชีวภาพ อยู่ตรงกลางวงแหวนเชิงระนาบแบบ tetra-pyrrole ที่เรียกว่าวงแหวน corrin (ดูรูป) ซึ่งสามารถผลิตได้โดยแบคทีเรีย hydroxocobalamin แต่ร่างกายสามารถแปรรูปแบบวิตามินไปในแบบต่าง ๆ ได้ วิตามินค้นพบโดยความสัมพันธ์ของมันกับโรคภาวะเลือดจางเหตุขาดวิตามินบี12 (pernicious anemia) ซึ่งเป็นโรคภูมิต้านตนเอง และมีผลทำลายเซลล์ผนัง (parietal cell) ที่มีหน้าที่หลั่งไกลโคโปรตีน คือ intrinsic factor ในกระเพาะอาหาร เซลล์เหล่านี้ยังมีหน้าที่หลั่งกรดย่อยอาหารในกระเพาะอีกด้วย เพราะว่า intrinsic factor จำเป็นต่อการดูดซึมวิตามินตามปกติ การขาดโปรตีนนี้เพราะโรค จึงทำให้ขาดวิตามินบี12 ยังมีรูปแบบการขาดวิตามินแบบเบากว่าอื่น ๆ ที่ผลติดตามทางชีวเคมีก็ปรากฏชัดแล้ว[2]

การแพทย์[แก้]

วิตามินบี12 ใช้รักษาการขาดวิตามินบี12 ไซยาไนด์เป็นพิษ และการขาดวิตามินบี12โดยกรรมพันธุ์ (hereditary deficiency of transcobalamin II)[3] เป็นวิตามินที่ให้โดยเป็นส่วนของการวินิจฉัยภาวะเลือดจางเหตุขาดวิตามินบี12 (pernicious anemia) โดย Schilling test[3]

สำหรับไซยาไนด์เป็นพิษ แพทย์จะให้ hydroxocobalamin ทางเส้นเลือดดำและบางครั้งพร้อมกับ sodium thiosulfate ซึ่งใช้เป็นยาแก้พิษไซยาไนต์อีกอย่างหนึ่ง[4] กลไกออกฤทธิ์ตรงไปตรงมา คือ ลิแกนด์ไฮดรอกไซด์ของ hydroxycobalamin จะแทนที่ด้วยไอออนไซยาไนด์ที่เป็นพิษ รวมกันกลายเป็นรูปแบบวิตามินบี12 ที่ไม่มีโทษและสามารถขับออกทางปัสสาวะ ในประเทศสหรัฐอเมริกา องค์การอาหารและยาปี 2549 อนุมัติให้ใช้ hydroxocobalamin เพื่อรักษาพิษของไซยาไนด์แบบฉับพลัน[5]

ประมาณบริโภคอ้างอิง (DRI)[แก้]

ในปี 2541 คณะกรรมการอาหารและโภชนาการของสถาบันการแพทย์สหรัฐอเมริกาได้อั๊ปเดตค่าประเมินความจำเป็นโดยเฉลี่ย (Estimated Average Requirements, EARs) และค่าเผื่อทางอาหารต่อวัน (Dietary Allowances, RDAs) สำหรับวิตามินบี12 เป็น

  • สำหรับหญิงชายอายุ 14 ปีขึ้น EAR อยู่ที่ 2.0 μg/วัน RDA อยู่ที่ 2.4 μg/วัน โดย RDA สูงกว่า EAR เผื่อคนที่ต้องได้มากกว่าโดยเฉลี่ย
  • สำหรับหญิงตั้งครรภ์ RDA อยู่ที่ 2.6 μg/วัน
  • สำหรับหญิงให้นม RDA อยู่ที่ 2.8 μg/วัน
  • สำหรับทารกจนถึง 12 เดือน ค่าปริมาณบริโภคพอ (Adequate Intake, AI) อยู่ที่ 0.4-0.5 μg/วัน
  • สำหรับเด็กอายุระหว่าง 1-13 ปี RDA จะเพิ่มตามอายุจาก 0.9-1.8 μg/วัน
  • สำหรับบุคคลอายุมากกว่า 50 ปี เพราะว่าประมาณ 10-30% จะไม่สามารถดูดซึมวิตามินบี12 ได้จากอาหารธรรมชาติ จึงแนะนำให้ได้ปริมาณตาม RDA โดยทานอาหารที่เสริมวิตามินบี12 หรือทานวิตามินเสริม

เพื่อความปลอดภัย คณะกรรมการยังตั้งระดับบริโภคทนได้สูงสุด (Tolerable Upper Intake Levels, ULs) สำหรับวิตามินและแร่ธาตุด้วยเมื่อมีหลักฐานเพียงพอ ในกรณีวิตามินบี12 ไม่มีระดับสูงสุดเพราะยังไม่มีข้อมูลในมนุษย์ว่ามีผลลบเมื่อทานมาก และองค์การความปลอดภัยอาหารยุโรป (European Food Safety Authority) ก็ทบทวนเรื่องเดียวกันแล้วสรุปว่า ไม่มีหลักฐานเพื่อตั้งค่าสูงสุดสำหรับวิตามินบี12[6]

ค่า EARs, RDAs, และ ULs เหล่านี้รวม ๆ กันเรียกว่า ปริมาณบริโภคอ้างอิง (Dietary Reference Intake)[7]

ส่วนป้ายอาหารและวิตามินเสริมในสหรัฐจะแสดงค่าเป็นเปอร์เซ็นต์ที่ควรได้ต่อวัน (percent of Daily Value, %DV) สำหรับวิตามินบี12 100% ของ %DV เคยอยู่ที่ 6.0 μg แต่ตั้งแต่เดือนพฤษภาคม 2559 ได้ลดลงเหลือ 2.4 μg

แหล่งจากสาหร่ายที่สร้างความขัดแย้ง[แก้]

องค์กรต่าง ๆ (รวมทั้ง UK Vegan Society, Vegetarian Resource, และ Physicians Committee for Responsible Medicine) แนะนำผู้ทานอาหารเจแบบวีแกนให้ทานอาหารเสริมวิตามินบี12 อย่างสม่ำเสมอ หรือทานวิตามินเสริมเพื่อได้วิตามินตามที่แนะนำ[8][9][10]

สำหรับผู้ที่ทานอาหารแบบวีแกนที่มีวิตามินบี12 น้อยมาก และบุคคลอื่นที่ต้องการวิตามินจากอาหารนอกจากผลิตภัณฑ์สัตว์ การทานอาหารที่ไม่มีวิตามินเทียม (pseudovitamin-B12) แต่มีวิตามินแบบมีฤทธิ์ทางชีวภาพเป็นเรื่องสำคัญ โดยวิตามินบี12 เทียมหมายถึงสารประกอบที่คล้ายกับวิตามิน แต่ไม่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ และก็พบพร้อมกับวิตามินที่มีฤทธิ์ ทั้งในตัวมนุษย์เอง[11] ในอาหารหลายอย่าง (แม้แต่ผลิตภัณฑ์สัตว์[12]) และอาจจากวิตามินเสริมและอาหารที่เสริมวิตามิน[13] ในไซยาโนแบคทีเรียรวมทั้งสาหร่ายเกลียวทอง สาหร่ายอื่น ๆ และสาหร่ายญี่ปุ่น (Porphyra tenera หรือ Asakusa-nori) จะพบวิตามินเทียมเช่นนี้โดยมาก[14]

ยังไม่มีการทดลองในมนุษย์โดยมีขนาดตัวอย่างพอเพื่อเป็นหลักฐานของฤทธิ์เอนไซม์ของวิตามินบี12 ที่มาจากแหล่งอื่นนอกจากแบคทีเรีย เช่น สาหร่ายในสกุล Chlorella และสาหร่ายทะเลที่ทานได้อื่น ๆ แม้ว่า ทางเคมีแล้ว แหล่งเหล่านี้จะรายงานว่ามีรูปแบบวิตามินที่มีโครงสร้างทางเคมีคล้าย ๆ กับวิตามินที่มีฤทธิ์[15]

การขาดวิตามินบี12[แก้]

ดูบทความหลักที่: การขาดวิตามินบี12

การขาดวิตามินบี12 อาจทำให้เสียหายอย่างรุนแรงโดยฟื้นคืนไม่ได้ โดยเฉพาะต่อสมองและระบบประสาท[16] ในระดับที่ต่ำกว่าปกติเพียงเล็กน้อย อาจมีอาการเช่นความล้า อารมณ์ซึมเศร้า และความจำไม่ดี[2] การขาดวิตามินอาจเป็นเหตุของอาการฟุ้งพล่าน (mania) หรืออาการโรคจิต (psychosis)[17][18]

การขาดวิตามินบี12 เกิดจากการทานไม่พออย่างสามัญที่สุด แต่ว่าอาจเกิดจากการดูดซึมได้ไม่ดี โรคทางลำไส้บางอย่าง การมีโปรตีนยึดเหนี่ยว (binding protein) น้อย หรือเมื่อใช้ยาบางประเภท วิตามินมีน้อยมากในพืช และดังนั้น คนที่ทานเจมีโอกาสขาดวิตามินสูงสุด ทารกจะเสี่ยงขาดวิตามินสูงกว่าถ้าแม่ทานเจ ผู้สูงอายุที่จำกัดการทานผลิตภัณฑ์สัตว์เป็นกลุ่มที่เสี่ยงอีกกลุ่มหนึ่ง[19]

การขาดวิตามินบี12 สามารถปรากฏเป็นภาวะเลือดจาง ในบางกรณี การขาดวิตามินอาจทำให้เสียหายอย่างถาวร มีงานศึกษาเมื่อไม่นานที่สัมพันธ์ความซึมเศร้ากับการขาดวิตามินบี12

การมีวิตามินบี12 ในระดับที่เพียงพอ ยังสัมพันธ์อย่างอิสระกับการลดความเสี่ยงต่อโรคซึมเศร้าและกับการรู้คิดที่ดีกว่าแม้เมื่อควบคุมตัวแปรกวนแล้ว[ต้องการอ้างอิง] วิตามินเป็นซับสเตรตของปฏิกิริยาในเซลล์หลายอย่าง รวมทั้งการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิกและสารสื่อประสาทที่อาศัยกระบวนการ methylation และการสังเคราะห์สารสื่อประสาททั้ง 3 อย่าง (รวมทั้งเซโรโทนิน นอร์เอพิเนฟริน และโดพามีน) สามารถช่วยเพิ่มผลของยาแก้ซึมเศร้าที่ใช้โดยปกติ[20]

ระดับวิตามินภายในเซลล์สามารถอนุมานได้จากความเข้มข้นของ homocysteine ในเลือด ซึ่งจะเปลี่ยนเป็น methionine ผ่านปฏิกิริยาทางเอนไซม์ที่ใช้ 5-methyltetrahydrofolate เป็นตัวให้ methyl ดังนั้น ระดับ homocysteine ในลือดจะลดลงเมื่อระดับวิตามินบี12 ในเซลล์สูงขึ้น นอกจากนั้นแล้ว เพราะว่าเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ของวิตามินจำเป็นในกระบวนการ methylation ของ homocysteine เพื่อผลิต methionine ซึ่งเป็นกรดอะมิโนที่มีบทบาทในกระบวนการทางเคมี-ชีวภาพของการสร้างและสลายสารสื่อประสาทประเภทโมโนอะมีน ดังนั้น การขาดวิตามินจึงอาจมีผลต่อการผลิตและการทำงานของสารสื่อประสาทเหล่านั้น[21]

แหล่ง[แก้]

จากสัตว์[แก้]

วิตามินบี12 พบในผลิตภัณฑ์สัตว์โดยมาก รวมทั้งปลาและหอย เนื้อ (โดยเฉพาะตับ) ไก่ ไข่ นม และผลิตภัณฑ์นม[2] แต่การดูดซึมวิตามินจากไข่น้อยกว่า 9% เทียบกับ 40%-60% จากปลา สัตว์ปีก และเนื้อ[22] สถาบันสุขภาพแห่งชาติสหรัฐ (NIH) ซึ่งกำหนดการได้วิตามิน 100% ต่อวันที่ 6 μg/วัน แสดงแหล่งวิตามินจากสัตว์ต่าง ๆ ดังต่อไปนี้[2]

แหล่ง %
หอยกาบ 85 ก. (เกือบขีด) 1,402%
ตับวัว 85 ก. 1,178%
ซีเรียวเสริมวิตามิน 100% 100%
ปลาเรนโบว์เทราต์ไม่เลี้ยง 85 ก 50%
ปลาแซลมอนซ็อกอาย 85 ก 80%
ปลาเรนโบว์เทราต์เลี้ยง 85 ก 58%
ปลาทูน่ากระป๋องใส่น้ำ 85 ก 42%
ชีสเบอร์เกอร์เนื้อสองชั้น 35%
ซีเรียวเสริมวิตามิน 25% 25%
เนื้อวัวสันนอก 85 ก 23%
นมไขมันต่ำ 1 ถ้วยตวง 18%
โยเกิร์ตผลไม้ไขมันต่ำ 227 ก. 18%
สวิสชีส 28 ก. 15%
แฮมย่าง 90 ก. 10%
ไข่ 1 ฟองใหญ่ ต้มสุก 10%
อกไก่ย่าง 90 ก. 5%

นิตยสารชีวจิตรายงานว่าอาหารหมักดอง เช่น กะปิ น้ำปลา เต้าเจี้ยว ก็เป็นแหล่งวิตามินบี12 ด้วย[23]

อาหารเสริมวิตามิน[แก้]

อาหารที่เสริมวิตามินบี12 สามารถเป็นแหล่งวิตามินทุกวันได้ด้วย อาหารที่เสริมวิตามินบี12 อาจรวมซีเรียวอาหารเช้า ผลิตภัณฑ์ถั่วเหลือง องค์กรต่าง ๆ (รวมทั้ง UK Vegan Society, Vegetarian Resource, และ Physicians Committee for Responsible Medicine) แนะนำให้ผู้ทานอาหารเจแบบวีแกนที่ได้วิตามินจากอาหารเสริมวิตามินไม่พอให้ทานวิตามินเสริม[24][9][10]

วิตามินเสริม[แก้]

ยาฉีด Hydroxocobalamin (1,000 µg/mL) เป็นน้ำออกสีแดงใส ที่อยู่ในหลอดฉีดมีวิตามินบี12 500 µg (ครึ่ง มล.) ใช้สำหรับฉีดใต้ผิวหนัง

วิตามินบี12 เป็นส่วนประกอบของวิตามินรวมและในบางประเทศ อาหารประเภทธัญพืชจะเสริมวิตามินด้วย เช่น ขนมปังและพาสตา ในสหรัฐอเมริกา ผลิตภัณฑ์ที่ไม่ต้องสั่งโดยแพทย์สามารถซื้อได้โดยมีขนาดจนถึง 5,000 µg/ต่อการรับประทาน เป็นส่วนผสมสามัญของเครื่องดื่มที่ให้กำลัง โดยปกติมีขนาดหลายเท่าจากปริมาณวิตามินที่แนะนำแต่ละวัน (RDA) ยังมีผลิตภัณฑ์ที่แพทย์ต้องสั่งไม่ว่าจะทางการฉีดหรืออื่น ๆ

การดูดซึมจากใต้ลิ้นโดยตรงยังไม่มีหลักฐานว่าจำเป็นหรือมีประโยชน์ แม้ว่าจะมียาและแม้แต่วิตามินเสริมที่ทำเป็นรูปขนมอมยิ้มที่ขายสำหรับให้ดูดซึมใต้ลิ้น งานศึกษาปี 2546 ไม่พบความแตกต่างที่สำคัญในการดูดซึมเข้าเลือดระหว่างที่ทานหรือที่ "ดูดซึมใต้ลิ้น" สำหรับวิตามมิน (cobalamin) ขนาด 0.5 มก.[25] การเสริมวิตามินใต้ลิ้นมีผลก็เพียงเพราะว่ามีขนาดสูง (0.5 มก.) และในที่สุดก็ต้องกลืน ไม่ใช่เป็นอะไรที่ดีกว่ายาทาน

ดังจะกล่าวต่อไป ขนาดที่สูงของยาทานอาจมีประสิทธิผลในการรักษา แม้ว่า จะมีปัญหาการดูดซึมวิตามินจากทางเดินอาหาร เช่นที่เกิดจาก กระเพาะฝ่อ (จาก pernicious anemia) การฉีดและแผ่นแนบผิวบางครั้งจะใช้ถ้ามีปัญหาการดูดซึม แต่ก็มีหลักฐานว่าวิธีเช่นนี้อาจไม่จำเป็นเพราะขนาดสูงของวิตามินที่ใช้ในปัจจุบัน (เช่น 0.5-1 มก. หรือมากกว่านั้น) แม้แต่โรค pernicious anemia เอง (ภาวะเลือดจางเหตุขาดวิตามินบี12) ก็ยังรักษาได้โดยใช้ทาน[26][27][28] คือวิตามินเช่นนี้มีขนาดสูงจนกระทั่งว่าประมาณ 1-5% ของผลึกวิตามินที่ไม่ได้ยึดกับอะไรจะดูดซึมเข้าไปในทางเดินอาหารผ่านการแพร่ที่ไม่ต้องทำอะไร (passive diffusion) แต่ว่า ถ้าคนไข้มี methyltransfer pathway (คือ cobalamin C disease, combined methylmalonic aciduria และ homocystinuria) ผิดปกติแต่กำเนิด การรักษาทางเส้นเลือด, การฉีดยา hydroxocobalamin เข้าในกล้ามเนื้อ, หรือการให้วิตามินผ่านผิวหนังอาจจำเป็น[29][30][31][32][33]

วิตามินเสริมที่ไม่มีไซยาไนด์[แก้]

เมื่อเร็ว ๆ นี้เริ่มมีการขายวิตามิน methylcobalamin ที่ให้ทางลิ้นในขนาด 5 มก. กระบวนการเมแทบอลิซึมและการกระจายตัวของ methylcobalamin คาดว่าจะเหมือนกับรูปแบบอื่น ๆ ของวิตามินบี12[34] แม้จะไม่มีการปล่อยไซยาไนด์ แต่ว่า ปริมาณไซยาไนด์ที่ปล่อย (ที่ 20 µg สำหรับวิตามิน cyanocobalamin ขนาด 1,000 µg) จริง ๆ ก็ยังน้อยกว่าที่บริโภคจากอาหารอย่างอื่น ๆ แต่ละวัน ความปลอดภัยของวิตามินบี12ทุกรูปแบบมีหลักฐานชัดเจนแล้ว[34]

แหล่งวิตามินที่ยังขัดแย้ง[แก้]

นอกจากอาหารหมักบางอย่างแล้ว[35][36] มีพืช เห็ดรา และสาหร่าย จำนวนน้อยมากที่มีวิตามินบี12 ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ และทั้งหมดเหล่านี้ไม่เคยได้ทดสอบในมนุษย์ โดยสาหร่ายเกลียวทอง (spirulina) และสาหร่ายแห้งญี่ปุ่นพันธุ์ Porphyra tenera (Asakusa-nori) พบโดยมากว่ามีแต่วิตามินบี12 เทียม ไม่ใช่เป็นวิตามินที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ[14][37]

ระดับวิตามินบี12 สูงในเลือด[แก้]

การมีระดับวิตามินบี12 หรือ cobalamin สูง (คือสูงกว่า 600 pmol/L) โดยไม่ได้ทานเสริมอาจเป็นอาการของโรคที่รุนแรง แต่ว่าในกรณีเช่นนี้ เชื่อว่า วิตามินเป็นตัวบ่งโรค ไม่ใช่เหตุ เหตุอย่างหนึ่งของการมีระดับวิตามินสูงก็คือการมีโรคตับทั่วไป เนื่องจากการแยกสลายเซลล์ตับ (hepatic cytolysis) จะปล่อยวิตามินออกในเลือด และตับที่มีปัญหาจะกำจัดวิตามินได้น้อยกว่า ดังนั้น ตับอักเสบ ตับแข็ง มะเร็งเซลล์ตับ โรคตับเหตุการแพร่กระจายของเนื้อร้าย (metastatic liver disease) สามารถมาพร้อมกับระดับวิตามินที่สูงขึ้น

ได้มีการเสนอว่า ระดับวิตามินบี12 ที่สูงขึ้นในเลือดเป็นตัวพยากรณ์ความเสี่ยงตายในห้องไอซียู แต่งานวิจัยปี 2557 แสดงว่า "ระดับวิตามินบี12 ที่สูงขึ้นไม่ได้เป็นตัวพยากรณ์อัตราการตายที่สำคัญหลังจากรับเข้าห้องไอซียู เมื่อควบคุมการทำงานของตับแล้ว แต่อาจเป็นตัวบ่งชี้ว่าตับทำงานได้ไม่ดี"[38]

คนไข้กลุ่มสองที่ไม่ได้ทานวิตามินเสริมแต่มีระดับ cobalamin สูงมีเหตุจากการผลิตโปรตีนขนส่งวิตามินบี12 คือ haptocorrin และ transcobalamin II มากกว่าปกติ[39] ซึ่งเกิดขึ้นในโรคเลือดบางอย่าง เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดไมอิลอยด์ (chronic myelogeneous leukemia), มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดโปรไมอิโลไซติก (promyelocytic leukemia), โพลีไซทีเมีย เวอรา, และกลุ่มอาการอีโอซิโนฟิลมากเกิน (hypereosinophilic syndrome) ระดับ cobalamin ที่สูงขึ้นยังเป็นเกณฑ์วินิจฉัยโรคสองอย่างสุดท้ายอีกด้วย

คนไข้กลุ่มที่สามที่มีระดับ cobalamin สูงโดยไม่ได้เสริม (> 600 pmol/L) อาจมีความเสี่ยงสูงขึ้นต่อมะเร็งเนื่องจากสูบบุหรี่หรือดื่มสุราโดยไม่ใช่โรคเลือด (โดยมากจะได้วินิจฉัยมะเร็งภายใน 1 ปีหลังจากตรวจเจอวิตามินสูง) ในการศึกษาประชากร 333,000 คนในประเทศเดนมาร์ก คนที่มีระดับวิตามินบี12 สูงมีโอกาสเกิดมะเร็งบางอย่างสูงกว่า 3-6 เท่าของคนที่มีระดับปกติ[40]

ดังนั้น งานทบทวนวรรณกรรมปี 2546 จึงอ้างว่า "โดยรวมแล้ว สามารถสรุปได้ว่าระดับ cobalamin ที่สูงขึ้นในเลือดสมควรตรวจสอบอย่างเต็มที่เพื่อประเมินว่าอาจมีโรคหรือไม่"[41]

ปฏิสัมพันธ์กับสารอื่น ๆ[แก้]

วิตามินบี12 อาจมีปฏิสัมพันธ์กับยาที่หมอสั่งต่าง ๆ[2] รวมทั้ง

  • ยารักษาโรคในกระเพาะประเภท H2-receptor antagonist รวมทั้งไซเมทิดีน ฟาโมทิดีน นิซาทิดีน และแรนิทิดีน ระดับกรดในกระเพาะและเอนไซม์เพพซินที่ลดลงเหตุยา อาจลดการดูดซึมวิตามินบี12 ที่ยึดอยู่กับโปรตีนในอาหาร แต่จะไม่ลดระดับการดูดซึมวิตามินเสริม เพราะว่า ต้องมีกรดในกระเพาะเพื่อจะย่อยวิตามินออกจากโปรตีนที่ยึดวิตามินเพื่อให้ดูดซึมได้ ส่วนการขาดวิตามินบี12 ในระดับที่แสดงอาการสำคัญ และภาวะเลือดจางแบบเม็ดเลือดโต (megaloblastic anemia) เพราะเหตุนี้มีโอกาสน้อย ยกเว้นถ้าใช้ยาเป็นเวลานาน (2 ปีหรือมากกว่านั้น) หรือว่ามีโภชนาการที่ไม่ดี และจะมีโอกาสสูงยิ่งขึ้นสำหรับคนที่เกิดภาวะไร้กรดเกลือ (achlorhydria) คือกระเพาะไม่หลั่งกรดเลย ซึ่งเกิดขึ้นบ่อยกว่าในคนที่ใช้กลุ่มยา proton pump inhibitor ดังนั้น ระดับวิตามินจึงควรสอดส่องในบุคคลที่ใช้ยา H2 blocker ในขนาดสูงเป็นระยะเวลานาน
  • เมตฟอร์มิน อาจลดระดับกรดโฟลิกและวิตามินบี12 ในเลือด การใช้ยาในขนาดสำคัญเป็นระยะเวลานานเพิ่มความเสี่ยงการขาดวิตามินบี12 และสำหรับคนไข้ที่ขาด การมี homocysteine เกิน (hyperhomocysteinemia) เป็น "ปัจจัยเสี่ยงอิสระต่อโรคหัวใจ โดยเฉพาะในบุคคลที่มีโรคเบาหวานประเภท 2"[42] มีรายงานแม้จะน้อยของภาวะเลือดจางแบบเม็ดเลือดโต (megaloblastic anemia) สำหรับบุคคลที่ทานยา 5 ปีขึ้นไป ระดับวิตามินที่ลดลงเกิดใน 30% สำหรับบุคคลที่ทานยาเป็นประจำ[43][44] แต่ว่าการขาดวิตามินในระดับที่ปรากฏอาการมีโอกาสน้อยถ้าทานวิตามินพอ การขาดสามารถแก้ได้โดยให้วิตามินบี12 เสริมแม้จะใช้ยาต่อไป ส่วนภาวะการดูดซึมวิตามินบี12 ได้ไม่ดีเนื่องจากยา สามารถแก้ได้โดยให้แคลเซียมทานเสริม[45] ความสำคัญทางคลินิกโดยทั่วไปของยาต่อระดับวิตามินบี12 ยังเป็นเรื่องไม่ชัดเจน[46]
  • ยายับยั้งการหลั่งกรด (PPIs) รวมทั้งโอมีปราโซล, lansoprazole, ราบีปราโซล, pantoprazole, และ esomeprazole คือ ระดับกรดในกระเพาะและเพพซินที่ลดลงเนื่องจาก PPIs สามารถลดการดูดซึมวิตามินบี12 ที่ยึดกับโปรตีนได้ แต่จะไม่ลดการดูดซึมวิตามินเสริม (ที่ไม่ได้ยึดกับโปรตีน) เพราะว่า กรดกระเพาะอาหารจำเป็นเพื่อย่อยวิตามินออกจากโปรตีนที่ยึดกับวิตามินเพื่อการดูดซึม ระดับวิตามินที่ลดลงอาจสามัญสำหรับ PPIs มากกว่า H2-blocker เพราะว่า PPIs มีโอกาสทำให้เกิดภาวะไร้กรดเกลือ (achlorhydria) สูงกว่า ซึ่งกรดกระเพาะอาหารไม่หลั่งออกโดยสิ้นเชิง แต่การขาดวิตามินที่มีนัยสำคัญทางคลินิกมีโอกาสน้อย นอกจากใช้ยาเป็ระยะเวลานาน (2 ปีหรือมากกว่านั้น) หรือทานวิตามินไม่พอ ดังนั้น ควรสอดส่องระดับวิตามินบี12 ในคนไข้ที่ใช้ยา PPIs ขนาดสูงเป็นระยะเวลานาน

โครงสร้าง[แก้]

วิตามินบี12 มีโครงสร้างซับซ้อนที่สุดในบรรดาวิตามินทั้งหมด โดยโครงพื้นฐานเป็นวงแหวน corrin ซึ่งคล้ายกับวางแหวน porphyrin ที่พบใน heme, คลอโรฟิลล์, และ cytochrome และมีไอออนโลหะอยู่ตรงกลาง คือ โคบอลต์ จุด coordination 4/6 ของวิตามินอยู่ที่วงแหวน corrin จุดที่ 5 ที่กลุ่ม dimethylbenzimidazole ส่วนจุด coordination ที่ 6 ซึ่งเป็นศูนย์กลางปฏิกิริยา สามารถแปรได้ โดยอาจเป็นกลุ่ม cyano (-CN), กลุ่มไฮดรอกซิล (-OH), กลุ่ม methyl (-CH3), หรือกลุ่ม 5'-deoxyadenosyl ซึ่งความต่างเหล่านี้ทำให้เกิดรูปแบบของวิตามินทั้ง 4 อย่างดังจะกล่าวต่อไป โดยประวัติแล้ว พันธะโคเวเลนต์ระหว่างคาร์บอน-โคบอลต์ เป็นตัวอย่างของพันธะระหว่างคาร์บอน-โลหะแรกที่พบในชีววิทยา เอนไซม์ hydrogenase และอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการใช้โคบอลต์ จะต้องเกี่ยวข้องในเรื่องพันธะระหว่างคาร์บอน-โลหะด้วย[47]

ดังนั้น คำว่าวิตามินบี12 จึงเป็นคำทั่วไปหมายถึงโมเลกุลประกอบด้วยโคบอลต์และวงแหวน corrin ที่มีหน้าที่โดยเฉพาะในร่างกาย ซับสเตรตของโมเลกุลโคบอลต์-วงแหวน corrin ที่เป็นพื้นฐานของวิตามินบี12 แบคทีเรียต้องเป็นตัวสังเคราะห์ หลังจากการสังเคราะห์ ยกเว้นในกรณีที่มีน้อย ร่างกายมนุษย์จะสามารถเปลี่ยนรูปแบบใดแบบหนึ่งของวิตามินบี12 ไปเป็นแบบที่มีฤทธิ์ โดยใช้เอนไซม์กลุ่มพรอสเทติก (กลุ่มที่ไม่ใช่โปรตีนที่เชื่อมอยู่กับโปรตีน) ออกจากอะตอมของโคบอลต์ แล้วแทนที่มันด้วยกลุ่มอื่น รูปแบบทั้ง 4 ของวิตามินบี12 (หรือที่เรียกว่า vitamer) เป็นผลึกสีแดงเข้มเมื่อละลายน้ำ เนื่องจากสีของคอมเพล็กซ์โคบอลต์-วงแหวน corrin

cyanocobalamin เป็นรูปแบบอย่างหนึ่งเช่นนี้ของวิตามินบี12 เพราะสามารถสร้างและสลายในร่างกายให้เป็น coenzyme ที่มีฤทธิ์ แต่ว่า รูปแบบนี้ไม่มีอยู่ตามธรรมชาติโดยปกติ แต่เป็นผลของรูปแบบอื่นที่ชอบเข้ายึดไซยาไนด์ เช่นเมื่อใช้ถ่านกัมมันต์ทำวิตามินที่ผลิตจากแบคทีเรียให้บริสุทธิ์ เนื่องจาก cyanocobalamin ตกผลึกง่ายและไม่ไวต่อออกซิเดชันกับอากาศ จึงมักใช้รูปแบบนี้ในการเสริมอาหารหรือในวิตามินรวมต่าง ๆ cyanocobalamin บริสุทธิ์จะมีสีชมพูเข้มที่มาจากคอมเพล็กซ์โคบอลต์รูปแปดเหลี่ยม ซึ่งมีผลึกที่ทำให้งอกได้เป็นระดับมิลลิเมตร

hydroxocobalamin เป็นอีกรูปแบบหนึ่งของวิตามิน แต่ปกติจะไม่มีในร่างกายมนุษย์ และบางครั้งเรียกว่าเป็นวิตามินบี12a นี่เป็นรูปแบบที่ผลิตโดยแบคทีเรีย แต่จะเปลี่ยนเป็น cyanocobalmin เมื่อผ่านกระบวนการทำให้บริสุทธิ์โดยใช้ถ่าน hydroxocobalamin ชอบเข้ายึดกับไอออนไซยาไนด์มาก และดังนั้นจึงใช้เพื่อแก้พิษไซยาไนด์ ซึ่งมักจะผลิตเป็นรูปยาน้ำเพื่อใช้ฉีด hydroxocobalamin เชื่อว่า เปลี่ยนเป็นรูปแบบเอนไซม์ที่มีฤทธิ์ของวิตามินได้ง่ายกว่า cyanocobalamin มักจะแพงกว่า และดำรงอยู่ในร่างกายได้นานกว่า จึงมักใช้รูปแบบนี้ในกรณีที่ต้องมั่นใจว่าวิตามินจะมีฤทธิ์ การฉีด hydroxocobalamin ในกล้ามเนื้อมักใช้สำหรับเด็กที่มีปัญหาเมแทบอลิซึมกับวิตามินบี12 สำหรับผู้ขาดวิตามินที่ตามัวเพราะสูบบุหรี่ (ซึ่งเชื่อว่า บุหรี่อาจเป็นพิษให้เกิดไซยาไนด์) และสำหรับคนไข้ pernicious anemia ที่มีโรคเส้นประสาทตา (optic neuropathy)

ส่วนวิตามินแบบ adenosylcobalamin (adoB12) และ methylcobalamin (MeB12) เป็นรูปแบบของ cofactor ที่มีฤทธิ์ทางเอนไซม์ และมีอยู่โดยธรรมชาติในร่างกาย ร่างกายสะสม adoB12 ไว้โดยมากในตับ ซึ่งสามารถเปลี่ยนเป็น methylcobalamin ตามต้องการ

การสังเคราะห์ในการผลิต[แก้]

ไม่มีพืชหรือสัตว์ที่สามารถสร้างวิตามินบี12 ได้โดยตนเอง[48] มีแต่สิ่งมีชีวิตแบบแบคทีเรีย และอาร์เคียเท่านั้น[49] ที่มีเอนไซม์ในการสังเคราะห์วิตามินทางชีวภาพ กระบวนการสังเคราะห์วิตามินบี12 เต็มรูปแบบรายงานเป็นครั้งแรก โดยคู่นักเคมีชาวอเมริกันและชาวสวิสในปี 2515[50][51][52] ซึ่งก็ยังคงเป็นงานคลาสสิกในเรื่องการสังเคราะห์ทางอินทรีย์ สปีชีส์จากสิ่งมีชีวิตเหล่าที่รู้ว่าสามารถสังเคราะห์วิตามินบี12 ได้คือ Acetobacterium, Aerobacter, Agrobacterium, Alcaligenes, Azotobacter, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Flavobacterium, Lactobacillus, Micromonospora, Mycobacterium, Nocardia, Propionibacterium, Protaminobacter, Proteus, Pseudomonas, Rhizobium, Salmonella, Serratia, Streptomyces, Streptococcus และ Xanthomonas การผลิตวิตามินบี12 ทำโดยหมักจุลินทรีย์ที่เลือกอย่างใดอย่างหนึ่ง[53]

Streptomyces griseus ซึ่งเป็นแบคทีเรียที่เคยคิดว่าเป็นยีสต์ เป็นแหล่งผลิตวิตามินบี12 หลักเป็นเวลาหลายปี[54][55] แต่ปัจจุบันมักจะใช้ Pseudomonas denitrificans และ Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii[56] แบคทีเรียเหล่านี้บ่อยครั้งเลี้ยงอย่างพิเศษเพื่อเพิ่มผลผลิต และบริษัทอย่างน้อยหนึ่งแห่ง (เช่น Sanofi-Aventis) ใช้แบคทีเรียที่ผ่านพันธุวิศวกรรม[ต้องการอ้างอิง] แต่เนื่องจากว่า สปีชีส์ต่าง ๆ ของ Propionibacterium ไม่มีพิษทั้งภายในและภายนอกแบคทีเรีย และพิจารณาว่าปลอดภัยโดยทั่วไป (generally regarded as safe หรือได้สถานะ GRAS) โดยองค์การอาหารและยาสหรัฐ จึงเป็นแบคทีเรียประเภทที่องค์กรให้ความเชื่อใจมากกว่า (preferred) ในการผลิตวิตามินบี12[57]

บริษัท 4 บริษัท ทั่วโลก (คือบริษัทฝรั่งเศส Sanofi-Aventis และบริษัทจีน 3 บริษัท) เชื่อว่าผลิตวิตามินบี12 รวมกันเป็นจำนวน 35 ตันในปี 2551[58]

เมแทบอลิซึมของกรดโฟลิก บทบาทของวิตามินบี12 อยู่ที่ด้านซ้ายล่าง

กลไกออกฤทธิ์[แก้]

วิตามินบี12 ทำหน้าที่เป็น coenzyme ซึ่งหมายความว่า มันจำเป็นในปฏิกิริยาทางเคมีที่เร่งโดยเอนไซม์[59][60] มีเอนไซม์ 3 กลุ่มที่ใช้วิตามินเป็น coenzyme คือ

  1. Isomerases
    การย้ายไฮโดรเจนอะตอมหนึ่งระหว่างอะตอมที่อยู่ติดกัน 2 อะตอมโดยตรง และมีการแลกเปลี่ยนส่วนอีกส่วนหนึ่ง (กลุ่ม X) เป็นอย่างที่สองพร้อม ๆ กัน ซึ่งอาจจะเป็นคาร์บอนพร้อมกับสิ่งที่ประกอบ เป็นอะตอมออกซิเจนของแอลกอฮอล์ หรือเป็นกลุ่ม amine ซึ่งใช้วิตามินในรูปแบบ adoB12 (adenosylcobalamin) เป็น coenzyme
  2. Methyltransferases
    การย้ายกลุ่ม Methyl (-CH3) ระหว่างโมเลกุล 2 โมเลกุล ซึ่งใช้วิตามินในรูปแบบ MeB12 (methylcobalamin)
  3. Dehalogenases
    เป็นปฏิกิริยาที่ดึงอะตอมของธาตุกลุ่ม halogen จากโมเลกุลอินทรีย์โมเลกุลหนึ่ง แต่เอนไซม์แบบนี้ในมนุษย์ยังไม่ได้ระบุ

ในมนุษย์ มีกลุ่มเอนไซม์สองกลุ่มที่ต้องอาศัยวิตามินในปฏิกิริยา 2 อย่างแรกที่กล่าว โดยมีเอนไซม์โดยเฉพาะเป็นตัวอย่างดังต่อนี้

(1) Methylmalonyl Coenzyme A mutase (MUT) เป็นเอนไซม์แบบ isomerase ซึ่งใช้วิตามินในรูป AdoB12 และปฏิกิริยาแบบที่ 1 เพื่อเรียงโครงสร้างคาร์บอนใหม่ โดยมีกลุ่ม X เป็น -COSCoA ปฏิกิริยาของ MUT จะเปลี่ยน methylmalonyl-CoA (MMl-CoA) เป็น succinyl-CoA (Su-CoA) ซึ่งเป็นขั้นตอนสำคัญเพื่อดึงพลังงานจากโปรตีนและไขมัน กระบวนการนี้จะพิการเมื่อขาดวิตามินบี12 โดยสามารถวัดระดับ methylmalonic acid (MMA) ที่สูงขึ้นในเลือดได้ แต่ก็น่าเสียดายว่า ระดับ MMA ที่สูงขึ้น แม้จะไวต่อการขาดวิตามินบี12 แต่ก็น่าจะไวเกิน เพราะทุกคนที่ระดับ MMA สูงไม่ได้ขาดวิตามิน ยกตัวอย่างเช่น MMA จะสูงในคนไข้ 90-98% ที่ขาดวิตามิน และคนอายุเกิน 70 ปี 20-25% จะมีระดับ MMA สูงขึ้น แต่ว่า 25-33% ไม่ได้ขาดวิตามิน เพราะเหตุนี้ การประเมินระดับ MMA เป็นปกติจึงไม่แนะนำในผู้สูงอายุ ไม่มีการทดสอบ "มาตรฐานทอง" สำหรับการขาดวิตามินบี12 เพราะว่า แม้จะเริ่มขาดวิตามิน ระดับในเลือดก็ยังอาจปกติในขณะที่การสะสมในเนื้อเยื่อค่อย ๆ พร่องลง ดังนั้น ระดับวิตามินในเลือดที่สูงกว่าเกณฑ์ต่ำสุดไม่ได้บ่งว่าไม่ขาด กระบวนการ MUT จำเป็นในการสังเคราะห์ปลอกไมอีลิน (ดูกลไกตามที่จะกล่าวต่อไป) ซึ่งโฟเลตไม่มีส่วน

(2) 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase (MTR) หรือรู้จักว่า methionine synthase เป็นเอนไซม์ methyltransferase ที่ใช้วิตามินในรูปแบบ MeB12 และปฏิกิริยาแบบ 2 เพื่อย้ายกลุ่ม methyl จาก 5-methyltetrahydrofolate ไปยัง homocysteine แล้วสร้าง tetrahydrofolate (THF) และ methionine[61] ซึ่งเป็นปฏิกิริยาที่เสียไปเมื่อขาดวิตามินบี12 มีผลเป็นระดับ homocysteine ที่สูงขึ้น และเป็นโฟเลตติดกับดักอยู่ในรูป 5-methyl-tetrahydrofolate โดยไม่สามารถเปลี่ยนเป็น THF (ซึ่งเป็นโฟเลตแบบที่มีฤทธิ์) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ และดังนั้น ระดับ THF ที่ลดลงจะทำให้ไม่สามารถสร้างเซลล์ที่ผันเวียนอย่างรวดเร็วได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยเฉพาะเม็ดเลือดแดงและเซลล์ผนังลำไส้ที่มีหน้าที่ดูดซึมอาหาร เพราะว่า กระบวนการ MTR สามารถสร้าง THF ใหม่ก็ได้ หรือโฟเลตใหม่อาจได้จากอาหารก็ได้ ดังนั้นผลเกี่ยวกับการสังเคราะห์ดีเอ็นเอจากการขาดวิตามินบี12 รวมทั้งภาวะเลือดจางแบบเม็ดเลือดใหญ่ (megaloblastic anemia) ซึ่งปรากฏใน pernicious anemia จะหายถ้าทานโฟเลตเพียงพอ และดังนั้น หน้าที่ที่รู้จักดีที่สุดของวิตามินบี12 (รวมทั้งการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ การแบ่งเซลล์ และภาวะเลือดจาง) ความจริงเป็นการอำนวยให้เกิดโฟเลตในรูปแบบที่มีฤทธิ์ซึ่งจำเป็นในการผลิตดีเอ็นเอที่มีประสิทธิภาพ[62] นอกจากนั้นแล้ว เอนไซม์ย้ายกลุ่ม methyl อย่างอื่นที่จำเป็นต้องได้วิตามินบี12 เป็น coenzyme ก็ยังมีอีกในแบคทีเรีย เช่น Me-H4-MPT, coenzyme M methyltransferase

หน้าที่เป็นเอนไซม์[แก้]

ในปฏิกิริยาทางเอนไซม์สองอย่างที่ต้องมีวิตามินบี12 ในมนุษย์ ถ้ามีโฟเลตมาก ปฏิกิริยากลุ่ม Methylmalonyl-CoA mutase (MUT) จะได้รับผลโดยตรงและข้างเคียงที่ชัดเจนที่สุด โดยมีผลต่อระบบประสาท (ดังจะกล่าวต่อไป) นี่เป็นเพราะว่า ปฏิกิริยาแบบ MTR เป็นเพียงการสร้างโฟเลตขึ้นมาใหม่ และดังนั้น จึงปรากฏชัดเจนน้อยกว่าถ้ามีโฟเลตมาก ตั้งแต่ปลายคริสต์ทศวรรษ 1990 ประเทศต่าง ๆ เริ่มเสริมโฟเลตในแป้ง ดังนั้นการขาดโฟเลตในปัจจุบันจึงน้อยลง และในเวลาเดียวกัน เนื่องจากการตรวจภาวะเลือดจาง และขนาดเม็ดเลือดแดง ที่ไวต่อปัญหาการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ เดี๋ยวนี้ทำเป็นปกติแม้แต่ในการทดสอบทางคลินิกทั่วไป (และดังนั้น ผลทางชีวเคมีของโฟเลตบ่อยครั้งสามารถตรวจเจอได้โดยตรง)

ผลของการขาดวิตามินบี12 ในกระบวนการ MTR จึงอาจไม่ปรากฏเป็นภาวะเลือดจางเหตุการสังเคราะห์ดีเอ็นเอตามที่เคยพบมาก่อน แต่ปรากฏเป็นระดับ homocysteine ที่สูงขึ้นในเลือดและในปัสสาวะ (homocysteinuria) ซึ่งชัดเจนน้อยกว่า แต่ภาวะนี้อาจมีผลเสียหายในระยะยาวต่อเส้นเลือดและการจับลิ่ม (มีผลเป็นโรคหลอดเลือดสมองและโรคหัวใจ) และผลเช่นนี้ยากที่จะจำแนกจากกระบวนการทั่วไปที่สัมพันธ์กับโรคหลอดเลือดแดงแข็งและการสูงอายุขึ้น

ความเสียหายต่อปลอกไมอีลินเหตุขาดวิตามินบี12 แม้จะมีโฟเลตและ methionine เพียงพอ เป็นตัวแสดงการขาดวิตามินที่ชัดเจนโดยเฉพาะ ซึ่งสัมพันธ์กับปฏิกิริยาของวิตามินในกระบวนการ MUT ซึ่งจำเป็นอย่างขาดไม่ได้ในการเปลี่ยน methylmalonyl coenzyme A เป็น succinyl coenzyme A ความล้มเหลวของกระบวนการหลังนี้มีผลเป็นระดับที่สูงขึ้นของ methylmalonic acid (MMA) ซึ่งเป็นตัวทำปลอกไมอีลินให้เสียหาย คือ การมี MMA จะขัดขวางการสังเคราะห์กรดไขมันตามปกติ หรือว่าตัวกรดเองอาจรวมเข้ากับกรดไขมันแทนที่ malonic acid ตามปกติ และถ้ากรดไขมันที่ผิดปกตินี้กลายเป็นส่วนประกอบของปลอกไมอีลิน ปลอกก็จะเปราะ และหลุดออก (demyelination) แม้ว่ารายละเอียดของกลไกนี้ยังไม่ชัดเจนนัก แต่ผลก็คือระบบประสาทกลางหรือไขสันหลังเสื่อมแบบรวมกึ่งเฉียบพลัน (subacute combined degeneration)[63] และไม่ว่าเหตุจะคืออะไร แต่รู้อยู่แล้วว่าการขาดวิตามินบี12 มีผลเป็นโรคเส้นประสาท (neuropathies) แม้ว่า จะมีโฟเลตเพียงพอ และดังนั้น จะไม่ปรากฏภาวะเลือดจาง

กระบวนการ MTR ที่อาศัยวิตามินบี12 ก็อาจทำให้เกิดผลทางประสาทเช่นกัน แม้ว่าจะโดยอ้อม เพราะว่า การมี methionine ที่เพียงพอ (และเหมือนกับโฟเลต ถ้าไม่ได้จากอาหาร ก็จะต้องสร้างใหม่จาก homocysteine ในปฏิกิริยาที่อาศัยวิตามิน) จำเป็นเพื่อจะสร้าง S-adenosyl-methionine (SAMe) ซึ่งจำเป็นในการสร้างฟอสโฟลิพิดของปลอกไมอีลิน แม้ว่าการผลิต SAMe จะไม่อาศัยวิตามิน แต่ว่า วิตามินก็ยังเป็นตัวช่วยเพื่อแปรซับสเตรตที่จำเป็น คือ methionine ให้สามารถนำไปใช้ใหม่ นอกจากนั้แล้ว SAMe ยังมีบทบาทในการผลิตสารสื่อประสาทและ catecholamines (ซึ่งเป็นส่วนประกอบของสารสื่อประสาท) บางอย่าง และเมแทบอลิซึมในสมอง สารสื่อประสาทเหล่านี้สำคัญในการดำรงอารมณ์ ซึ่งอาจอธิบายว่าทำไมโรคซึมเศร้าจึงสัมพันธ์กับการขาดวิตามินบี12 แต่ว่า การสร้างฟอสโฟลิพิดของปลอกไมอีลินก็ขึ้นอยู่กับการมีโฟเลตพอด้วย ซึ่งจะขึ้นอยู่กับกระบวนการ MTR ยกเว้นถ้าทานจากอาหารมากพอ

การดูดซึมและการส่งต่อ[แก้]

Methyl-B12 สามารถดูดซึมได้ผ่านกระบวนการสองอย่าง อย่างแรกเป็นการดูดซึมผ่านลำไส้โดยใช้ intrinsic factor ซึ่งสามารถดูดซึมได้ 1-2 ไมโครกรัมทุก ๆ 2-3 ชม. อย่างที่สองเป็นการแพร่ ซึ่งดูดซึมวิตามิน 1% ที่เหลือ[64] แต่กระบวนการทางสรีรภาพของมนุษย์เกี่ยวกับวิตามินบี12 เป็นเรื่องซับซ้อน และดังนั้น จึงง่ายที่จะมีปัญหาทำให้ขาดวิตามินบี12 เช่น วิตามินที่ยึดอยู่กับโปรตีนต้องย่อยออกจากโปรตีนก่อนโดยฤทธิ์ของเอนไซม์ protease ที่เป็นตัวย่อยทั้งในกระเพาะอาหารและในลำไส้เล็ก[65] ส่วนกรดกระเพาะอาหารเป็นตัวย่อยวิตามินออกจากตัวอาหาร ดังนั้น ยา antacid หรือขัดขวางการหลั่งกรด (โดยเฉพาะยายับยั้งการหลั่งกรด) อาจจะขัดขวางการดูดซึมวิตามินบี12 นอกจากนั้นแล้ว บางคนยังหลั่งกรดน้อยลงเมื่อสูงอายุขึ้น ซึ่งเพิ่มโอกาสขาดวิตามินด้วย[66]

วิตามินบี12 เสริมแบบที่ละลายน้ำได้น้อย เคี้ยวไม่ได้ อาจจะดำเนินผ่านปากและกระเพาะโดยไม่ผสมกับกรดกระเพาะอาหารเลย แต่ว่า กรดก็ไม่จำเป็นเพื่อดูดซึมวิตามินที่ไม่ยึดกับโปรตีน ดังนั้น กรดจึงจำเป็นเพื่อจะได้วิตามินบี12 เพียงจากอาหารธรรมชาติ R-protein หรือที่เรียกว่า haptocorrin และ cobalophilin เป็นโปรตีนยึดวิตามินบี12 ที่ผลิตโดยต่อมน้ำลาย แต่มันจะต้องรอวิตามินย่อยออกจากโปรตีนในอาหารโดยเอนไซม์เพพซินในกระเพาะอาหารก่อน จากนั้น วิตามินก็จะยึดกับ R-protein เพื่อไม่ให้เสื่อมเพราะกรดในกระเพาะ[67]

รูปแบบที่วิตามินบี12 ต้องยึดกับโปรตีนที่หลั่งออกในขั้นตอนการย่อยก่อน ๆ ก็จะเกิดซ้ำอีกครั้งก่อนจะดูดซึมเข้าร่างกาย โปรตีนที่จะยึดวิตามินบี12 ต่อไปก็คือ intrinsic factor (IF) ซึ่งเซลล์ผนัง (parietal cell) ของกระเพาะอาหารหลั่งออกตอบสนองต่อฮิสตามีน, gastrin, pentagastrin และ ต่อพร้อมทั้งอาหารด้วย ในลำไส้เล็กส่วนต้น เอนไซม์ protease จะย่อยบี12 ออกจาก R-protein และบี12 ก็จะเข้ายึดกับ IF กลายเป็นสารประกอบ IF/B12 บี12 จำเป็นต้องยึดกับ IF ถ้าจะดูดซึมได้อย่างมีประสิทธิภาพ เพราะว่า ตัวรับของเซลล์ enterocyte ในลำไส้เล็กส่วนปลาย (terminal ileum) รู้จักแต่สารประกอบ B12-IF นอกจากนั้นแล้ว intrinsic factor ยังป้องกันวิตามินจากกระบวนการแคแทบอลิซึมโดยแบคทีเรียในลำไส้

ดังนั้น การดูดซึมวิตามินบี12 จำเป็นต้องมีกระเพาะอาหาร, ตับอ่อน (ส่วนที่มีหน้าที่เกี่ยวกับการย่อยอาหาร), intrinsic factor (IF), และลำไส้เล็กที่ทำงานได้ ปัญหาต่ออวัยวะใดอวัยวะหนึ่งสามารถทำให้ขาดวิตามินบี12 ได้ บุคคลที่ไม่มี IF จะสามารถดูดซึมวิตามินได้น้อยลง

ในโรค pernicious anemia คนไข้ไม่มี IF เนื่องจากกระเพาะอาหารอักเสบเรื้อรังแบบฝ่อเหตุภูมิต้านตนเอง (autoimmune atrophic gastritis) ที่สารภูมิต้านทาน (antibodies) เข้าทำลายเซลล์ผนัง หรืออาจจะเข้ายึดกับ IF เอง ซึ่งขัดขวางไม่ให้ IF ทำงานป้องกันบี12

เนื่องจากความซับซ้อนในการดูดซึมวิตามิน คนไข้สูงอายุ ซึ่งหลายคนจะมีกรดในกระเพาะอาหารน้อยลงเนื่องจากการทำงานของเซลล์ผนังที่ลดลง มีโอกาสเสี่ยงขาดวิตามินบี12 สูงขึ้น[68] ซึ่งทำให้ขับออกทางอุจจาระ 80-100% ของวิตามินที่ทาน เทียบกับ 30-60% ในบุคคลที่มี IF ปกติ[68]

เมื่อตัวรับในลำไส้เล็กรู้จำสารประกอบ IF/B12 ได้ ก็จะช่วยขนส่งมันเข้าไปในระบบเลือด hepatic portal system ซึ่งวิตามินจะย้ายไปอยู่กับ transcobalamin II (TC-II/B12) ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวขนส่งวิตามินในเลือด ปัญหาทางกรรมพันธุ์ในการผลิต transcobalamins และตัวรับของมัน อาจทำให้ขาดวิตามิน, ภาวะเลือดจางแบบเม็ดเลือดโต (megaloblastic anemia), และความผิดปกติทางชีวเคมีที่เกี่ยวกับกับวิตามินบี12 ต่าง ๆ แม้ว่าอาจจะมีระดับวิตามินในเลือดที่ปกติ เพื่อที่วิตามินจะเข้าไปในเซลล์ สารประกอบ TC-II/B12 จะต้องเข้ายึดกับตัวรับของเซลล์แล้วผ่านกระบวนการนำสารเข้าสู่เซลล์ (endocytosis) โดย transcobalamin-II จะเสื่อมลงในไลโซโซมของเซลล์แล้วปล่อยบี12 ออกเข้าไปในไซโทพลาซึม ซึ่งวิตามินจะเปลี่ยนเป็น coenzyme ที่ใช้ได้ โดยอาศัยเอนไซม์ภายในเซลล์อื่น ๆ (ดังที่กล่าวมาแล้ว)

งานศึกษาที่ตรวจสอบการดูดซึมวิตามินบี12 ในลำไส้ชี้ว่า ระดับการดูดซึมสูงสุดสำหรับการทานแต่ละครั้งเมื่อสถานการณ์อื่นปกติ อยู่ที่ประมาณ 1.5 µg "งานศึกษาในบุคคลปกติชี้ว่า ร่างกายจะดูดซึมประมาณ 1.5 µg ของการทานครั้งหนึ่งที่ทานเข้าไป 5-50 µg ในงานศึกษาที่คล้ายกันของ Swendseid et al อ้างว่า ระดับเฉลี่ยการดูดซึมสูงสุดอยู่ที่ 1.6 µg [...]"[69]

แต่กระบวนการดูดซึมแบบแพร่ของวิตามินบี12 ดังที่กล่าวแล้ว สามารถมีมากกว่าการดูดซึมที่ต้องอาศัย R-protein และ IF เมื่อวิตามินที่ทานมีปริมาณมาก (1,000 µg หรือมากกว่านั้น) ซึ่งมักจะเกิดขึ้นในยาเสริมวิตามินที่มีแต่บี12 อย่างเดียว เป็นกระบวนการสุดท้ายนี่แหละที่ทำให้สามารถรักษา pernicious anemia และปัญหาการดูดซึมวิตามินบี12 ด้วยการให้วิตามินเสริมปริมาณมหาศาล โดยที่ไม่ต้องแก้ปัญหาการดูดซึมโดยตรง[70]

วิตามินบี12 ที่สะสมในร่างกายผู้ใหญ่มีประมาณ 2-5 มก. ประมาณ 50% อยู่ในตับ แต่จะเสียไปประมาณ 0.1% ทุกวันโดยหลั่งออกในลำไส้ และวิตามินในลำไส้ไม่ได้รับการดูดซึมทั้งหมด แม้ว่า น้ำดีจะเป็นตัวหลั่งวิตามินหลัก แต่วิตามินบี12 ในน้ำดีก็สามารถนำไปใช้ใหม่ผ่านกระบวนการ enterohepatic circulation (การดูดซึมโดย Enterocyte ในลำไส้เล็กแล้วส่งไปที่ตับ) เนื่องจากประสิทธิภาพของกระบวนการนี้ ตับสามารถสะสมวิตามินบี12 ที่ใช้ได้นาน 3-5 ปี ภายใต้สภาวะและการทำงานที่ปกติ[71][72] ดังนั้น การขาดวิตามินนี้จึงค่อนข้างมีน้อย

แต่ว่า อัตราการเปลี่ยนแปลงของระดับวิตามินบี12 อาจเปลี่ยนไปโดยขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายอย่างรวมทั้งการได้จากอาหาร ปริมาณที่หลั่งออก และจำนวนที่ดูดซึมได้ การขาดวิตามินอาจเกิดขึ้นภายในปีหนึ่งถ้ามีน้อยอยู่แล้วและปัจจัยทางกรรมพันธุ์ไม่เอื้ออำนวย หรืออาจไม่เกิดเป็นทศวรรษ ๆ แต่ว่าในทารก การขาดวิตามินจะปรากฏเร็วกว่ามาก[73]

ประวัติ[แก้]

การขาดวิตามินบี12 เป็นเหตุของ pernicious anemia ซึ่งเป็นภาวะเลือดจางที่ปกติถึงชีวิตและเป็นโรคที่ไม่รู้สมุฏฐานเมื่อพบเป็นครั้งแรก วิธีการรักษาและการค้นพบวิตามินบี12 เป็นเรื่องบังเอิญ นพ. จอร์จ วิปเปิ้ล ได้ทดลองสร้างภาวะเลือดจางในสุนัขโดยเอาเลือดมันออก แล้วเลี้ยงมันด้วยอาหารต่าง ๆ เพื่อสังเกตว่าอะไรทำให้ฟื้นตัวจากภาวะเลือดจางได้เร็วที่สุด โดยวิธีนี้ เขาพบว่าการกินตับเป็นจำนวนมากดูเหมือนจะช่วยรักษาภาวะเลือดจางเนื่องจากเสียเลือดได้เร็วที่สุด ดังนั้น เขาจึงตั้งสมมติฐานว่า การทานตับอาจช่วยรักษา pernicious anemia เขาลองสมมติฐานนี้แล้วรายงานความสำเร็จในระดับหนึ่งในปี 2463

หลังจากการศึกษาทางคลินิกหลายงาน นพ. จอร์จ ไมนอต และ นพ. วิลเลียม เมอร์ฟี่ พยายามแยกสารในตับที่ช่วยรักษาภาวะเลือดจางในสุนัขแล้วพบว่ามันคือธาตุเหล็ก แต่ก็พบสารอีกอย่างหนึ่งในตับที่รักษา pernicious anemia ในมนุษย์ แต่ไม่มีผลต่อสุนัขภายใต้ภาวะของการทดลอง ดังนั้น ยาที่ใช้รักษา pernicious anemia ซึ่งพบในตับ จึงได้ค้นพบโดยบังเอิญเช่นนี้ นพ. ทั้งสองรายงานการทดลองเหล่านี้ในปี 2469 ซึ่งเป็นความก้าวหน้าแรก ๆ ในการรักษาโรคนี้ แม้จะได้ค้นพบเช่นนี้ ยังเป็นเวลาอีกหลายปีที่คนไข้ยังต้องทานตับดิบหรือดื่มน้ำตับเป็นจำนวนมาก ต่อมาปี 2471 นักเคมี ดร. เอ็ดวิน โคห์น สกัดสารจากตับที่มีฤทธิ์ 50-100 เท่ามากกว่าตับธรรมชาติ ซึ่งเป็นวิธีการรักษาโรคที่ใช้ได้จริง ๆ สำหรับผลงานเบื้องต้นที่ชี้แนวทางการรักษา นพ. ไมนอต และเมอร์ฟี่ ต่อมาจึงได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ปี 2477 ร่วมกัน เหตุการณ์เหล่านี้ต่อมาทำให้ค้นพบวิตามินที่ละลายน้ำได้ ซึ่งเรียกว่าวิตามินบี12 จากซุปแบคทีเรีย

ในปี 2490 เมื่อทำงานอยู่ในมหาวิทยาลัยแมรี่แลนด์ ดร. แมรี่ ชอว์ ชอร์บ ในงานที่ทำร่วมกับ ดร. คาร์ล โฟลเกอร์ส แห่งบริษัทเมอร์ค ได้รับเงินทุนเพื่อพัฒนาแบบทดสอบ "LLD assay" เพื่อวิตามินบี12 โดย LLD หมายถึง Lactobacillus lactis Dorner[74] ซึ่งเป็นแบคทีเรียที่จำต้องได้สารที่เรียกว่า "LLD factor" เพื่อการเติบโต ซึ่งต่อมาระบุว่าเป็นวิตามินบี12 ดร. ชอร์บและเพื่อนร่วมงานได้ใช้ LLD assay เพื่อสกัดยาต้าน pernicious anemia จากตับ และในปี 2491 จึงสามารถสกัดวิตามินบริสุทธิ์ได้โดยได้รับการร่วมมือจาก ดร. ชอร์บ[75] ดร. คาร์ล โฟลเกอร์ส และอเล็กซานเดอร์ ทอดด์แห่งประเทศอังกฤษ เพื่อการค้นนี้ ในปี 2492 ดร. ชอร์บ และ ดร. โฟลเกอร์ส ได้รับรางวัล Mead Johnson Award จาก American Society of Nutritional Sciences[75]

ดร. โดโรธี โครว์ฟุต ฮอดจ์คิน และทีมเป็นผู้กำหนดโครงสร้างทางเคมีของวิตามินในปี 2499 โดยอาศัยข้อมูลทางผลิกศาสตร์[76] ในที่สุด วิธีการผลิตวิตามินเป็นจำนวนมากจากแบคทีเรียก็พัฒนาขึ้นในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1950 ซึ่งทำให้เกิดการรักษาโรคดังที่ทำในปัจจุบัน

เชิงอรรถและอ้างอิง[แก้]

  1. Yamada, Kazuhiro (2013). "Chapter 9. Cobalt: Its Role in Health and Disease". In Sigel, Astrid; Sigel, Helmut; Sigel, Roland KO. Interrelations between Essential Metal Ions and Human Diseases. Metal Ions in Life Sciences 13. Springer. pp. 295–320. doi:10.1007/978-94-007-7500-8_9. 
  2. 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 "Dietary Supplement Fact Sheet: Vitamin B12". Office of Dietary Supplements, National Institutes of Health. http://ods.od.nih.gov/factsheets/vitaminb12. เรียกข้อมูลเมื่อ 2011-09-28. 
  3. 3.0 3.1 "Vitamin B12". The American Society of Health-System Pharmacists. http://www.drugs.com/monograph/vitamin-b12.html. เรียกข้อมูลเมื่อ 2011-04-03. 
  4. Hall, AH; Rumack, BH (1987). "Hydroxycobalamin/sodium thiosulfate as a cyanide antidote". The Journal of Emergency Medicine 5 (2): 115–21. PMID 3295013. doi:10.1016/0736-4679(87)90074-6. 
  5. Dart, RC (2006). "Hydroxocobalamin for acute cyanide poisoning: new data from preclinical and clinical studies; new results from the prehospital emergency setting". Clinical Toxicology 44 (Suppl 1): 1–3. PMID 16990188. doi:10.1080/15563650600811607. 
  6. "Tolerable Upper Intake Levels For Vitamins And Minerals". European Food Safety Authority. 2006. http://www.efsa.europa.eu/sites/default/files/efsa_rep/blobserver_assets/ndatolerableuil.pdf. 
  7. Institute of Medicine (1998). "Vitamin B12". Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, DC: The National Academies Press. pp. 340–342. ISBN 0-309-06554-2. สืบค้นเมื่อ 2012-02-07. 
  8. Walsh, Stephen. "What every vegan should know about vitamin B12". Vegan Society. Archived from the original on 2007-07-17. https://web.archive.org/web/20070717005001/http://www.vegansociety.com/html/food/nutrition/b12/index.php. เรียกข้อมูลเมื่อ 2007-12-03. 
  9. 9.0 9.1 Mangels, Reed. "Vitamin B12 in the Vegan Diet". Vegetarian Resource Group. http://www.vrg.org/nutrition/b12.htm. เรียกข้อมูลเมื่อ 2008-01-17. 
  10. 10.0 10.1 "Don't Vegetarians Have Trouble Getting Enough Vitamin B12?". Physicians Committee for Responsible Medicine. http://www.pcrm.org/health/veginfo/b12.html. เรียกข้อมูลเมื่อ 2008-01-17. 
  11. Albert, M. J.; Mathan, V. I.; Baker, S. J. (1980). "Vitamin B12 synthesis by human small intestinal bacteria". Nature 283 (5749): 781–782. PMID 7354869. doi:10.1038/283781a0. 
  12. Kelly, R. J.; Gruner, T. M.; Furlong, J. M.; Sykes, A. R. (2006). "Analysis of corrinoids in ovine tissues". Biomedical Chromatography 20 (8): 806–814. PMID 16345011. doi:10.1002/bmc.604. 
  13. Yamada, K.; Shimodaira, M.; Chida, S.; Yamada, N.; Matsushima, N.; Fukuda, M.; Yamada, S. (2008). "Degradation of Vitamin B12 in Dietary Supplements". International Journal for Vitamin and Nutrition Research 78 (45): 195–203. PMID 19326342. doi:10.1024/0300-9831.78.45.195. 
  14. 14.0 14.1 Watanabe, F.; Katsura, H.; Takenaka, S.; Fujita, T.; Abe, K.; Tamura, Y.; Nakatsuka, T.; Nakano, Y. (1999). "Pseudovitamin B(12) is the predominant cobamide of an algal health food, spirulina tablets". Journal of Agricultural and Food Chemistry 47 (11): 4736–4741. PMID 10552882. doi:10.1021/jf990541b. 
  15. Kittaka-Katsura, H.; Fujita, T.; Watanabe, F.; Nakano, Y. (2002). "Purification and characterization of a corrinoid compound from Chlorella tablets as an algal health food". Journal of Agricultural and Food Chemistry 50 (17): 4994–4997. PMID 12166996. doi:10.1021/jf020345w. 
  16. van der Put, Nathalie M. J.; van Straaten, Henny W. M.; Trijbels, Frans J. M.; Blom, Henk J. (2001-04-01). "Folate, Homocysteine and Neural Tube Defects: An Overview". Experimental Biology and Medicine (ใน English) 226 (4): 243–270. ISSN 1535-3702. PMID 11368417. 
  17. Sethi, NK; Robilotti, E; Sadan, Y (2005). "Neurological Manifestations Of Vitamin B-12 Deficiency". The Internet Journal of Nutrition and Wellness 2 (1). doi:10.5580/5a9. 
  18. Masalha, R; Chudakov, B; Muhamad, M; Rudoy, I; Volkov, I; Wirguin, I (2001). "Cobalamin-responsive psychosis as the sole manifestation of vitamin B12 deficiency". Israeli Medical Association Journal 3: 701–703. PMID 11574992. 
  19. Killen, J. P.; Brenninger, V. L. (2013). "Vitamin B12 deficiency". N. Engl. J. Med. 368: 2040–1. doi:10.1056/nejmc1304350. 
  20. Biemans, E.; Hart, H.E.; Rutten, G.E.; Renteria, V.G.C.; Kooijman-Buiting, A.M.; Beulens, J.W. (2014). "Cobalamin status has a relationship with depression, cognition and neuropathy in patients with Type 2 diabetes mellitus using metformin". Acta Diabetologica: 1–11. 
  21. Bottiglieri, T.; Laundy, M.; Crellin, R.; Toone, B.K.; Carney, M.W.; Reynolds, E.H. (2000). "Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression". Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 69 (2): 228–232. doi:10.1136/jnnp.69.2.228. 
  22. Watanabe, F (2007). "Vitamin B12 sources and bioavailability". Exp. Biol. Med. (Maywood) 232 (10): 1266–74. PMID 17959839. doi:10.3181/0703-MR-67. 
  23. นิตยสารชีวจิต ฉบับวันที่ 1 พฤษภาคม 2550
  24. Walsh, Stephen, RD. "Vegan Society B12factsheet". Vegan Society. http://www.vegansociety.com/food/nutrition/b12/. เรียกข้อมูลเมื่อ 2008-01-17. 
  25. Sharabi, A; Cohen, E; Sulkes, J; Garty, M (2003). "Replacement therapy for vitamin B12 deficiency: comparison between the sublingual and oral route". British Journal of Clinical Pharmacology 56 (6): 635–8. PMC 1884303. PMID 14616423. doi:10.1046/j.1365-2125.2003.01907.x. 
  26. Bolaman, Z; Kadikoylu, G; Yukselen, V; Yavasoglu, I; Barutca, S; Senturk, T; Kadikoylu; Yukselen; Yavasoglu; Barutca; Senturk (2003). "Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study". Clin Ther 25 (12): 3124–34. PMID 14749150. doi:10.1016/S0149-2918(03)90096-8. 
  27. Lane, LA; Rojas-Fernandez, C; Rojas-Fernandez (2002). "Treatment of vitamin b(12) -deficiency anemia: oral versus parenteral therapy". Ann Pharmacother 36 (7-8): 1268–72. PMID 12086562. doi:10.1345/aph.1A122. 
  28. Butler, C. C. (2006). "Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency: A systematic review of randomized controlled trials". Family Practice 23 (3): 279–285. PMID 16585128. doi:10.1093/fampra/cml008. 
  29. Andersson, HC; Shapira, E (1998). "Biochemical and clinical response to hydroxocobalamin versus cyanocobalamin treatment in patients with methylmalonic acidemia and homocystinuria (cblC)". J. Pediatr. 132 (1): 121–4. PMID 9470012. doi:10.1016/S0022-3476(98)70496-2. 
  30. Roze, E; Gervais, D; Demeret, S; etal (2003). "Neuropsychiatric disturbances in presumed late-onset cobalamin C disease". Arch. Neurol. 60 (10): 1457–62. PMID 14568819. doi:10.1001/archneur.60.10.1457. 
  31. Thauvin-Robinet, C; Roze, E; Couvreur, G; etal (2008). "The adolescent and adult form of cobalamin C disease: clinical and molecular spectrum". J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 79 (6): 725–8. PMID 18245139. doi:10.1136/jnnp.2007.133025. 
  32. Heil, SG; Hogeveen, M; Kluijtmans, LA และคณะ (2007). "Marfanoid features in a child with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (CblC type)". J. Inherit. Metab. Dis. 30 (5): 811. PMID 17768669. doi:10.1007/s10545-007-0546-6. 
  33. Tsai, A. C. H.; Morel, C. F.; Scharer, G.; Yang, M.; Lerner-Ellis, J. P.; Rosenblatt, D. S.; Thomas, J. A. (2007). "Late-onset combined homocystinuria and methylmalonic aciduria (cblC) and neuropsychiatric disturbance". American Journal of Medical Genetics Part A 143A (20): 2430–2434. PMID 17853453. doi:10.1002/ajmg.a.31932. 
  34. 34.0 34.1 Aguilar, F. (2008-09-25). "5’-deoxyadenosylcobalamin and methylcobalamin as sources for Vitamin B12 added as a nutritional substance in food supplements: Scientific opinion of the Scientific Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to food". EFSA Journal 815: 1–21. doi:10.2903/j.efsa.2008.815.  "the metabolic fate and biological distribution of methylcobalamin and 5’-deoxyadenosylcobalamin are expected to be similar to that of other sources of vitamin B12 in the diet."
  35. Kwak, C. S.; Lee, M. S.; Lee, H. J.; Whang, J. Y.; Park, S. C. (2010). "Dietary source of vitamin B12 intake and vitamin B12 status in female elderly Koreans aged 85 and older living in rural area". Nutrition Research and Practice 4 (3): 229–234. PMC 2895704. PMID 20607069. doi:10.4162/nrp.2010.4.3.229. 
  36. Kwak, C. S.; Lee, M. S.; Oh, S. I.; Park, S. C. (2010). "Discovery of Novel Sources of Vitamin B12 in Traditional Korean Foods from Nutritional Surveys of Centenarians". Current Gerontology and Geriatrics Research 2010: 1–11. PMC 3062981. PMID 21436999. doi:10.1155/2010/374897. 
  37. Yamada, K.; Yamada, Y.; Fukuda, M.; Yamada, S. (1999). "Bioavailability of dried asakusanori (porphyra tenera) as a source of Cobalamin (Vitamin B12)". International journal for vitamin and nutrition research. Internationale Zeitschrift fur Vitamin- und Ernahrungsforschung. Journal international de vitaminologie et de nutrition 69 (6): 412–418. PMID 10642899. doi:10.1024/0300-9831.69.6.412. 
  38. PMID 24665415 (}}&dopt=Abstract PubMed)
    Citation will be completed automatically in a few minutes. Jump the queue or expand by hand "[e]levated B12 levels are not a significant predictor of mortality after ICU admission when liver function is controlled for, and may instead be a proxy for poor liver function."
  39. Arendt, JF; Nexo, E (2013-03-01). "Unexpected high plasma cobalamin: proposal for a diagnostic strategy". Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 51 (3): 489–96. PMID 23241600. doi:10.1515/cclm-2012-0545. 
  40. doi:10.1093/jnci/djt315
    This citation will be automatically completed in the next few minutes. You can jump the queue or expand by hand
  41. Ermens, AA; Vlasveld, LT; Lindemans, J (2003-11). "Significance of elevated cobalamin (vitamin B12) levels in blood". Clinical Biochemistry 36 (8): 585–90. PMID 14636871. "Altogether it can be concluded that an observed elevation of cobalamin in blood merits a full diagnostic work up to assess the presence of disease" 
  42. De Jager, J.; Kooy, A.; Lehert, P.; Wulffelé, M. G.; Van Der Kolk, J.; Bets, D.; Verburg, J.; Donker, A. J. M. และคณะ (2010). "Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: Randomised placebo controlled trial". BMJ 340: c2181. PMC 2874129. PMID 20488910. doi:10.1136/bmj.c2181. "an independent risk factor for cardiovascular disease, especially among individuals with type 2 diabetes" 
  43. Andrès, E; Noel, E; Goichot, B (2002). "Metformin-associated vitamin B12 deficiency". Arch Intern Med 162 (19): 2251–2. PMID 12390080. doi:10.1001/archinte.162.19.2251-a. 
  44. Gilligan, M (2002). "Metformin and vitamin B12 deficiency". Arch Intern Med 162 (4): 484–5. PMID 11863489. doi:10.1001/archinte.162.4.484. 
  45. Bauman, WA; Shaw, S; Jayatilleke, E; Spungen, AM; Herbert, V (2000). "Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin". Diabetes Care 23 (9): 1227–31. PMID 10977010. doi:10.2337/diacare.23.9.1227. 
  46. Copp, Samantha (2007-12-01). "What effect does metformin have on vitamin B12 levels?". UK Medicines Information, NHS. Archived from the original on 2007-09-27. https://web.archive.org/web/20070927034337/http://www.druginfozone.nhs.uk/Documents/103.1Metformin_final.doc?id=560841. 
  47. Jaouen, G., ed. (2006). Bioorganometallics: Biomolecules, Labeling, Medicine. Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 3-527-30990-X. [ต้องการหน้า]
  48. Loeffler, G. (2005). Basiswissen Biochemie. Heidelberg: Springer. p. 606. ISBN 3-540-23885-9. 
  49. Bertrand, EM; Saito, MA; Young, JJ; Neilan, BA (2011). "Vitamin B12 biosynthesis gene diversity in the Ross Sea: the identification of a new group of putative polar B12 biosynthes". Environmental Microbiology 13 (5): 1285–98. PMID 21410623. doi:10.1111/j.1462-2920.2011.02428.x. 
  50. Khan, Adil Ghani; Eswaran, S. V. (2003). "Woodward's synthesis of vitamin B12". Resonance 8 (6): 8–16. doi:10.1007/BF02837864. 
  51. Eschenmoser, A; Wintner, CE (1977-06). "Natural product synthesis and vitamin B12". Science 196 (4297): 1410–20. PMID 867037. doi:10.1126/science.867037. 
  52. Riether, Doris; Mulzer, Johann (2003). "Total Synthesis of Cobyric Acid: Historical Development and Recent Synthetic Innovations". European Journal of Organic Chemistry 2003: 30–45. doi:10.1002/1099-0690(200301)2003:1<30::AID-EJOC30>3.0.CO;2-I. 
  53. Martens, JH; Barg, H; Warren, MJ; Jahn, D (2002). "Microbial production of vitamin B12". Applied Microbiology and Biotechnology 58 (3): 275–85. PMID 11935176. doi:10.1007/s00253-001-0902-7. 
  54. Linnell, JC; Matthews, DM (1984). "Cobalamin metabolism and its clinical aspects". Clinical Science 66 (2): 113–21. PMID 6420106. 
  55. Vitamin B12. Code of Federal Regulations. U.S. Government Printing Office. Title 21, Volume 3. Revised. April 1, 2001. CITE: 21CFR184.1945 p. 552
  56. De Baets, S; Vandedrinck, S; Vandamme, EJ (2000). "Vitamins and Related Biofactors, Microbial Production". In Lederberg, J. Encyclopedia of Microbiology 4 (2nd ed.). New York: Academic Press. pp. 837–853. ISBN 0-12-226800-8. 
  57. Riaz, Muhammad; Iqbal, Fouzia; Akram, Muhammad (2007). "Microbial production of vitamin B12 by methanol utilizing strain of Pseudomonas specie". Pak J. Biochem. Mol. Biol. 1 40: 5–10. 
  58. Yemei, Zhang (2009-01-26). "New round of price slashing in vitamin B12 sector. (Fine and Specialty)". China Chemical Reporter. 
  59. Voet, Judith G.; Voet, Donald (1995). Biochemistry. New York: J. Wiley & Sons. p. 675. ISBN 0-471-58651-X. OCLC 31819701. 
  60. Banerjee, R; Ragsdale, SW (2003). "The many faces of vitamin B12: catalysis by cobalamin-dependent enzymes". Annual Review of Biochemistry 72: 209–47. PMID 14527323. doi:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161828. 
  61. Banerjee, RV; Matthews, RG (1990). "Cobalamin-dependent methionine synthase". The FASEB Journal 4 (5): 1450–9. PMID 2407589. 
  62. Wickramasinghe, SN (1995). "Morphology, biology and biochemistry of cobalamin- and folate-deficient bone marrow cells". Baillière's Clinical Haematology 8 (3): 441–59. PMID 8534956. doi:10.1016/S0950-3536(05)80215-X. 
  63. Naidich, MJ; Ho, SU (2005). "Case 87: Subacute combined degeneration". Radiology 237 (1): 101–5. PMID 16183926. doi:10.1148/radiol.2371031757. 
  64. "CerefolinNAC® Caplets" (PDF). intetlab.com. http://intetlab.com/site/products/Cerefolin-NAC_package-insert_%204-26-10.pdf. 
  65. Marks, Allan D (2009). Basic Medical Biochemistry: A Clinical Approach (3rd ed.). Lippincott Williams & Wilkins. p. 757. ISBN 078177022X. 
  66. Beck, Melinda (2011-01-18). "Sluggish? Confused? Vitamin B12 May Be Low". The Wall Street Journal. 
  67. Allen, RH; Seetharam, B; Podell, E; Alpers, DH (1978). "Effect of Proteolytic Enzymes on the Binding of Cobalamin to R Protein and Intrinsic Factor". The Journal of Clinical Investigation 61 (1): 47–54. PMC 372512. PMID 22556. doi:10.1172/JCI108924. 
  68. 68.0 68.1 Combs, Gerald F. (2008). The vitamins: fundamental aspects in nutrition and health (3rd ed.). Amsterdam: Elsevier Academic Press. ISBN 0-12-183492-1. OCLC 150255807. [ต้องการหน้า]
  69. Abels, J.; Vegter, J. J. M.; Woldring, M. G.; Jans, J. H.; Nieweg, H. O. (2009). "The Physiologic Mechanism of Vitamin B12 Absorption". Acta Medica Scandinavica 165 (2): 105–113. doi:10.1111/j.0954-6820.1959.tb14477.x. 
  70. Kuzminski, AM; Del Giacco, EJ; Allen, RH; Stabler, SP; Lindenbaum, J (1998-08). "Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin". Blood 92 (4): 1191–1198. PMID 9694707. 
  71. Voet, Donald; Voet, Judith G. (2010). Biochemistry. New York: J. Wiley & Sons. p. 957. ISBN 978-0470-57095-1. 
  72. "If a person stops consuming the vitamin, the body’s stores of this vitamin usually take about 3 to 5 years to exhaust". http://www.merckmanuals.com/home/disorders-of-nutrition/vitamins/vitamin-b-12. 
  73. "B12: An essential part of a healthy plant-based diet". International Vegetarian Union. http://www.ivu.org/congress/2002/texts/b12pres.html. 
  74. "Mary Shorb Lecture in Nutrition". https://ansc.umd.edu/news/annual-events/shorb. เรียกข้อมูลเมื่อ 2016-03-03. 
  75. 75.0 75.1 "Dr. Mary Shaw Shorb - Annual Lecture". Department of Animal & Avian Sciences, University of Maryland. 2012-05-10. http://ansc.umd.edu/shorb/. 
  76. Kirkland, Kyle (2010). Biological Sciences: Notable Research and Discoveries. Facts on File, Inc. p. 87. ISBN 0816074399. 

แหล่งข้อมูลอื่น[แก้]