คโลนะเซแพม

จากวิกิพีเดีย สารานุกรมเสรี
ไปยังการนำทาง ไปยังการค้นหา
ระวังสับสนกับ clonazolam หรือ clorazolam
คโลนะเซแพม
Clonazepam 200.svg
Clonazepam ball-and-stick model.png
ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้าKlonopin
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682279
ข้อมูลทะเบียนยา
ระดับความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์
  • AU: C
  • US: D (มีความเสี่ยง)
Dependence
liability
ปานกลาง[1]
ช่องทางการรับยาทางปาก, ฉีดในกล้ามเนื้อ, การฉีดเข้าหลอดเลือดดำ, ใต้ลิ้น
รหัส ATC
กฏหมาย
สถานะตามกฏหมาย
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ชีวประสิทธิผล90%
Protein binding~85%
การเปลี่ยนแปลงยาตับ CYP3A4
ระยะเริ่มออกฤทธิ์ภายใน 1 ชม.[2]
ครึ่งชีวิตทางชีวภาพ18-50 ชม.[3]
ระยะเวลาออกฤทธิ์6-12 ชม.[2]
การขับออกไต
ตัวบ่งชี้
เลขทะเบียน CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
ECHA InfoCard100.015.088
ข้อมูลทางกายภาพและเคมี
สูตรC15H10ClN3O3
มวลต่อโมล315.715
แบบจำลอง 3D (JSmol)
  (verify)
Pharmaklog.png สารานุกรมเภสัชกรรม

คโลนะเซแพม (Clonazepam) เป็นยากันชักและรักษาโรคตื่นตระหนก และความผิดปกติของการเคลื่อนไหวที่เรียกว่า อาการนั่งไม่ติดที่ (akathisia)[3] เป็นยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ใช้โดยการรับประทาน[3] มีผลภายในหนึ่ง ชม. และอยู่นาน 6-12 ชม.[2] ผลข้างเคียงสามัญของยารวมทั้งง่วงนอน ร่างกายทำงานไม่ประสาน และกระวนกระวาย ถ้าใช้ในระยะยาว อาจมีผลเป็นการชินยา (tolerance) การติด และอาการขาดยาถ้าหยุดกะทันหัน[3] การติดยาเกิดขึ้นกับคน 1/3 ที่ใช้ยานานกว่า 4 อาทิตย์[4] ยาอาจเพิ่มโอกาสเสี่ยงฆ่าตัวตายสำหรับคนไข้ที่มีอาการซึมเศร้า[3] ถ้าใช้ในระหว่างมีครรภ์อาจมีอันตรายต่อทารก[3] เป็นสารที่เข้ายึดกับตัวรับ GABAA ในระบบประสาทกลาง และเพิ่มผลของสารสื่อประสาท GABA[4]

ยาจดสิทธิบัตรเมื่อปี พ.ศ. 2507 และเริ่มขายในสหรัฐอเมริกาในปี 2518[5] ปัจจุบันมีขายเป็นยาสามัญ[3] ในประเทศกำลังพัฒนา ราคาขายส่งอยู่ที่ 0.01-0.07 ดอลลาร์สหรัฐ (ประมาณ 35 สตางค์จนถึง 2.42 บาท)[6] แต่ในสหรัฐอเมริกา อยู่ที่ 0.40 ดอลลาร์สหรัฐ (ประมาณ 13.85 บาท)[3] ในหลาย ๆ เขตในโลก ยังใช้เป็นยาเสพติดอีกด้วย[7][8]

การใช้ทางการแพทย์[แก้]

แพทย์อาจสั่งยาเพื่อโรคลมชัก[9][10] หรือโรควิตกกังวล

การชัก[แก้]

โดยเหมือนกับยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน อื่น ๆ คโลนะเซแพมเป็นการรักษาลำดับต้นสำหรับการชักเฉียบพลัน แม้ว่าจะไม่เหมาะกับการรักษาระยะยาวเนื่องจากความไม่ได้ผลเพราะชินยา เป็นยาที่มีประสิทธิผลต่อโรคลมชักในเด็ก และการระงับการชักสามารถเกิดขึ้นแม้มีระดับต่ำในเลือด[11] ดังนั้น ยาบางครั้งจึงใช้สำหรับโรคลมชักวัยเด็กที่ไม่สามัญบางประเภท แต่ว่า ยาไม่มีผลช่วยทารก[12] เป็นยาที่สั่งโดยหลักเพื่อจัดการโรคลมชักอย่างฉับพลัน แต่ก็พบว่ามีประสิทธิผลในการควบคุมภาวะชักต่อเนื่อง (status epilepticus) แบบ non-convulsive อย่างฉับพลัน แต่ว่า ประโยชน์มักจะชั่วคราวสำหรับคนจำนวนมาก และการเพิ่มยา phenytoin เป็นเรื่องจำเป็นสำหรับคนไข้เหล่านี้[13]

ยังเป็นยาที่อนุมัติใช้รักษาการชักแบบ typical, atypical absences, infantile myoclonic, myoclonic, และ akinetic ด้วย[14] คนไข้โรคลมชักกลุ่มน้อยที่ดื้อการรักษาอาจได้ประโยชน์จากการใช้ยาในระยะยาว ยากลุ่มเดียวกัน คือ clorazepate อาจใช้เป็นตัวเลือกเพราะชินยาช้ากว่า[4]

โรควิตกกังวล[แก้]

ยามีประสิทธิผลในการรักษา

ความผิดปกติของกล้ามเนื้อ[แก้]

  • ยาสามารถใช้รักษากลุ่มอาการขาอยู่ไม่นิ่ง (Restless legs syndrome) เป็นลำดับสาม เนื่องจากยังอยู่ในช่วงทดสอบอยู่[18][19]
  • ยามีผลต่อการนอนกัดฟัน (bruxism) ในระยะสั้นด้วย[20]
  • ความผิดปกติทางพฤติกรรมช่วงหลับระยะตาเคลื่อนไหวเร็ว (rapid eye movement behavior disorder) ก็ตอบสนองดีต่อการใช้ยาในขนาดต่ำ[21]
  • การรักษาอาการนั่งไม่ติดที่ (akathisia) แบบฉับพลันหรือแบบเรื้อรังที่เกิดจากยาระงับอาการทางจิต[22][23]
  • ภาวะหดเกร็งของกล้ามเนื้อ (Spasticity) เนื่องจาก amyotrophic lateral sclerosis[24]
  • อาการขาดเหล้า[25]

โรคอื่น ๆ[แก้]

  • การรักษาเบื้องต้นสำหรับอาการฟุ้งพล่าน (mania) และอาการโรคจิตฉับพลัน ร่วมกับยาลำดับต้น (first-line) เช่น lithium, haloperidol, หรือริสเพอริโดน[26][27]
  • กลุ่มอาการคนตัวแข็งทื่อ (Hyperekplexia)[28]
  • สามารถใช้รักษารูปแบบต่าง ๆ ของการละเมอ (parasomnia) และความผิดปกติทางการนอนหลับอื่น ๆ[29]
  • ไม่มีประสิทธิผลในการป้องกันไมเกรน[30]

ผลที่ไม่พึงประสงค์[แก้]

สามัญ[แก้]

  • ความง่วง การระงับประสาท[31]
  • การเคลื่อนไหวที่เชื่องช้า (motor impairment)

ไม่สามัญ[แก้]

บางครั้ง[แก้]

น้อย[แก้]

  • อาการโรคจิต (psychosis)[50]
  • การกลั้นปัสสาวะไม่ได้ (urinary incontinence)[51][52][53]
  • ตับเสียหาย[54]
  • การกระตุ้นโดย Paradoxical disinhibition[4][55] (บ่อยครั้งที่สุดในเด็ก ผู้สูงอายุ และบุคคลที่มีพัฒนาการผิดปกติ)
    • เดือดดาล
    • ตื่นเต้น
    • หุนหันพลันแล่น (Impulsivity)

ผลระยะยาวของยาอาจรวมโรคซึมเศร้า[4] ความหุนหันพลันแล่น (disinhibition) และความผิดปกติทางเพศ (sexual dysfunction)[56]

ความง่วงนอน[แก้]

เหมือนกับยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน อื่น ๆ ยาสามารถลดสมรรถภาพในการขับรถหรือใช้เครื่องจักร ผลระงับระบบประสาทกลางของยาอาจเพิ่มขึ้นเมื่อดื่มสุรา ดังนั้น จึงควรงดสุราเมื่อทานยา ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน มีหลักฐานว่าทำให้ติด คนไข้ที่ติดยาควรจะค่อย ๆ ลดยาภายใต้การดูแลของแพทย์พยาบาลเพื่อลดความรุนแรงของอาการขาดยาและการกำเริบของโรค

อาการขาดยา[แก้]

  • วิตกกังวล หงุดหงิดง่าย นอนไม่หลับ สั่น
  • อาจเพิ่มปัญหาโรคตื่นตะหนกเมื่อเลิกยา
  • ชัก[57] คล้ายกับโรคสั่นเพ้อเหตุขาดสุรา (delirium tremens) ถ้าใช้เกินขนาดเป็นระยะเวลานาน

ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เช่น คโลนะเซแพมอาจมีประสิทธิผลสูงในการคุมภาวะชักต่อเนื่อง แต่เมื่อใช้เป็นระยะเวลานาน อาจจะมีผลข้างเคียงหนัก เช่น ปัญหาทางการรู้คิดและพฤติกรรม[58] มีผู้ใช้ยาเป็นระยะยาวจำนวนมากที่เกิดติดยาในขนาดน้อย ดังที่แสดงในงานศึกษาควบคุมด้วยยาหลอกและอำพรางสองด้านของยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ขนาดน้อยเพื่อรักษาในคนไข้ 34 คน[ต้องการอ้างอิง] ส่วนผลการติดทางสรีรภาพแสดงในงานที่ศึกษาการหยุดยา flumazenil[59] การใช้สุราหรือยาระงับระบบประสาทกลางอื่น ๆ เมื่อกำลังใช้ยา จะเพิ่มทั้งผลและผลข้างเคียงของยาเป็นอย่างยิ่ง

การชินและขาดยา[แก้]

เหมือนกับยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ทั้งหมด คโลนะเซแพมมีศักยภาพเพิ่มการทำงานของตัวรับ GABA (โดยทำงานเป็น GABA positive allosteric modulator) ในระบบประสาท[60][61] คน 1 ใน 3 ที่รักษาด้วยยากลุ่มนี้มากกว่า 4 อาทิตย์จะเกิดการติดยาและมีอาการขาดยาเมื่อลดขนาดยา การใช้ยาขนาดสูงและเป็นระยะยาวเพิ่มโอกาสเสี่ยงและความรุนแรงของการติดและอาการขาดยา

การชักและอาการโรคจิต (psychosis) เหตุขาดยาสามารถเกิดได้ในกรณีรุนแรง และความวิตกกังวลและการนอนไม่หลับเกิดได้ในกรณีที่รุนแรงน้อยกว่า การลดขนาดยาอย่างช้า ๆ ลดความรุนแรงของอาการขาดยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน

เนื่องจากโอกาสเสี่ยงต่อความชินยาและการชักเหตุขาดยา จึงไม่แนะนำให้ใช้คโลนะเซแพมสำหรับการจัดการโรคลมชักในระยะยาว การเพิ่มขนาดยาอาจแก้ความชินยาได้ แต่ว่าการชินยาขนาดสูงกว่าก็ยังเป็นไปได้และผลที่ไม่พึงประสงค์อาจรุนแรงขึ้น

ส่วนการชินยาอาจเกิดจากการขจัดภูมิไวของตัวรับ (receptor desensitisation), การลดจำนวนของตัวรับ (downregulation), receptor decoupling, และการเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างของส่วนย่อยและการเปลี่ยนรหัส gene transcription[4] การชินผลต้านการชักของคโลนะเซแพมพบทั้งในสัตว์และมนุษย์ ในมนุษย์ การชินผลเช่นนี้เกิดขึ้นอย่างบ่อยครั้ง[62][63] การใช้ benzodiazepine ในระยะยาวสามารถทำให้ชินยาโดยลดที่ยึดของ benzodiazepine

การชินยาคโลนะเซแพมชัดกว่าการชิน chlordiazepoxide[64] แต่โดยทั่วไปแล้ว การรักษาโรคลมชักด้วยยาคโลนะเซแพมในระยะสั้นมีประสิทธิผลดีกว่าในระยะยาว[65] มีงานศึกษาเป็นจำนวนมากที่พบการชินผลต้านการชักของยาเมื่อใช้ในระยะยาว ดังนั้น ยาจึงมีประสิทธิผลจำกัดในระยะยาว[66]

การหยุดยากะทันหันหรือเร็วเกินไปอาจเป็นเหตุให้เกิดอาการขาดยา มีผลเป็นอาการโรคจิต (psychosis) กำหนดโดยอารมณ์ละเหี่ย หงุดหงิดง่าย ก้าวร้าว วิตกกังวล และประสาทหลอน[67][68][69] และการหยุดยากะทันหันอาจทำให้เกิดภาวะชักต่อเนื่อง (status epilepticus) ที่เป็นอันตรายต่อชีวิต

ยากันชักในกลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน โดยเฉพาะคโลนะเซแพมควรลดขนาดอย่างช้า ๆ และค่อย ๆ ลดเมื่อจะหยุดยาเพื่อบรรเทาอาการขาดยา[48] มีการลองใช้ยาคาร์บามาเซพีนแก้อาการขาดยาของคโลนะเซแพม แต่พบว่าไม่มีผลช่วยภาวะชักต่อเนื่องที่มากับอาการขาดยา[70]

ขนาดยาเกิน[แก้]

การใช้ยาเกินอาจมีผลเป็น

  • ความง่วง มีปัญหาอยู่ในภาวะตื่น
  • สับสน
  • คลื่นไส้
  • การเคลื่อนไหวพิการ
    • รีเฟล็กซ์ช้า
    • ร่างกายทำงานไม่ประสาน
    • เสียดุล
    • เวียนศีรษะ

อาการโคม่าสามารถเกิดเป็นวงจร โดยกลับไปกลับมาระหว่างสภาพผักและการตื่นตัวแบบสุด ๆ ซึ่งเกิดขึ้นกับเด็กชายอายุ 4 ขวบที่ได้ยาเกิน[71] การรวมใช้ยากับยากลุ่ม barbiturate บางประเภท เช่น amobarbital ซึ่งยาในขนาดที่ให้กับคนไข้ได้มีฤทธิ์เสริมกันและกันมีผลลดการหายใจอย่างสาหัส[72] อาการได้ยาเกินอาจรวมทั้งความง่วงซึม ความสับสน กล้ามเนื้ออ่อนเปลี้ย และการเป็นลม[73]

แม้ว่าการได้ยาคโลนะเซแพมเกินจะเป็นปัญหาไม่ล้อเล่น แต่ว่า ยังไม่ปรากฏว่ามีคนเสียชีวิตจากการได้ยาเกิน แอลดี 50 ของทั้งหนูและหนูหริ่งมากกว่า 2,000 มก. ต่อ กก. ของน้ำหนักตัว[74]

การตรวจจับในของเหลวในร่าง[แก้]

ทั้ง Clonazepam และเมแทบอไลต์ 7-aminoclonazepam สามารถวัดได้ในน้ำเลือด (plasma) ซีรัม หรือเลือดทั้งหมด เพื่อสอดส่องการใช้ยาตามแพทย์สั่งในคนไข้ที่กำลังได้ยาเพื่อการรักษา ผลจากการตรวจสอบเช่นนี้สามารถใช้ยืนยันการวินิจฉัยสำหรับคนไข้ที่ได้รับพิษ หรือช่วยในการตรวจสอบทางนิติเวชถ้ามีคนตายเหตุได้ยาเกิน ทั้งตัวยาเองและ 7-aminoclonazepam ไม่เสถียรในของเหลวในร่างกาย และดังนั้น ตัวอย่างควรจะเก็บถนอมด้วยโซเดียมฟลูออไรด์ในอุณหภูมิต่ำที่สุดเท่าที่ทำได้และวิเคราะห์ให้เร็วที่สุดเพื่อให้เสียน้อยที่สุด[75]

ความซึมเศร้าจากยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน[แก้]

ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เช่น อัลปราโซแลม, คโลนะเซแพม, ลอราเซแพม และ ไดอาเซแพม สามารถเป็นเหตุของทั้งอารมณ์ซึมเศร้าและอารมณ์ฟุ้งพล่าน[76]

ยากลุ่มนี้ใช้อย่างสามัญในการรักษาโรควิตกกังวล โรคตื่นตระหนก การนอนไม่หลับ และเป็นสารที่ใช้เป็นยาเสพติดอย่างหนึ่ง บุคคลที่มีโรคเหล่านี้มักจะมีอารมณ์และความคิดเชิงลบ อารมณ์ซึมเศร้า ความคิดเกี่ยวกับการฆ่าตัวตาย และบ่อยครั้งจะมีโรคซึมเศร้าเป็นไปร่วม ดังนั้น จึงน่าเป็นห่วงว่า ความซึมเศร้าและความคิดเกี่ยวกับการฆ่าตัวตายเป็นผลที่ไม่พึงประสงค์ของยากลุ่มนี้[77] แม้ผลต่อความวิตกกังวลและผลช่วยให้นอนหลับจะหายไปเนื่องจากความชินยา แต่ว่า ความซึมเศร้าและความหุนหันพลันแล่นพร้อมกับโอกาสเสี่ยงฆ่าตัวตายสูง กลับคงยืน[78] เป็นเรื่องโชคร้ายว่า อาการเหล่านี้ “มักตีความว่า เป็นความแย่ลงหรือวิวัฒนาการตามธรรมชาติของโรคที่มีมาก่อน และจึงมองข้ามเหตุการใช้ยานอนหลับเป็นประจำไป”[78] ยากลุ่มนี้ไม่ช่วยป้องกันการเกิดโรคซึมเศร้า สามารถทำโรคที่มีอยู่ให้แย่ลง สามารถเป็นเหตุแห่งความซึมเศร้าในบุคคลที่ไม่มีประวัติมีโรค และสามารถนำไปสู่การพยายามฆ่าตัวตาย[78][79][80][81][82] ปัจจัยเสี่ยงต่อการพยายามและการฆ่าตัวตายสำเร็จเมื่อใช้ยารวมทั้ง การสั่งยาขนาดสูง (แม้ในบุคคลที่ไม่ได้ใช้เป็นสารเสพติด) ยาเป็นพิษ และโรคซึมเศร้า[76][83][84]

การใช้ยาในระยะยาวอาจมีผลต่อสมองคล้ายกับเหล้า และเป็นเหตุของโรคซึมเศร้าเหมือนกันด้วย[85] และเหมือนกับเหล้า ผลของยาต่อระบบเคมีประสาท รวมทั้งการทำงานที่ลดลงของระบบเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟริน เชื่อว่าเป็นเหตุของความซึมเศร้าที่เพิ่มขึ้น[86][87][88][89][90][91]

นอกจากนั้นแล้ว ยายังสามารถทำให้อารมณ์แย่ลงโดยอ้อมเพราะนอนได้แย่ลง (benzodiazepine-induced sleep disorder) คือเหมือนกับเหล้า ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน แม้สามารถช่วยให้นอน แต่ว่าก็กวนโครงสร้างของการนอนด้วย คือ ลดระยะเวลานอน ผัดผ่อนช่วงการนอนแบบ REM sleep และลดเวลาของช่วงที่หลับลึกที่สุด (Slow-wave sleep) ซึ่งเป็นช่วงที่ช่วยฟื้นสภาพทั้งทางร่างกายและจิตใจมากที่สุด[92][93][94]

เหมือนกับที่ยาแก้ซึมเศร้าบางอย่างสามารถเป็นเหตุหรือทำความวิตกกังวลในคนไข้บางคนให้แย่ลงเพราะว่ามีฤทธิ์กระตุ้น benzodiazepine สามารถเป็นเหตุหรือทำความซึมเศร้าให้แย่ลงเพราะเป็นยาระงับระบบประสาทกลาง ซึ่งทำให้การคิด สมาธิ และการแก้ไขปัญหาแย่ลง (ซึ่งเป็นอาการของ benzodiazepine-induced neurocognitive disorder)[76] แต่ว่าที่ไม่เหมือนกันก็คือ ผลกระตุ้นของยาแก้ซึมเศร้าปกติจะดีขึ้นเมื่อการรักษาดำเนินต่อไป ผลให้เกิดความซึมเศร้าของยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน มีโอกาสดีขึ้นน้อยจนกว่าจะหยุดยา ในงานศึกษาระยะยาวที่ติดตามคนไข้ที่ติดยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน พบว่า คนไข้ 10 คน (20%) ได้ตั้งใจทานยาเกินเมื่อใช้ยาระยะยาวแม้ว่าจะมีคนไข้เพียง 2 คนที่มีอาการซึมเศร้ามาก่อน แต่หลังจากการค่อย ๆ หยุดยาในช่วงปีหนึ่ง ก็ไม่มีคนไข้อื่นที่ทานยาเกินอีก[95]

เหมือนกับอาการยาเป็นพิษหรือเมื่อใช้เป็นระยะเวลานาน การขาดยา benzodiazepine ก็สามารถเป็นเหตุต่อโรคซึมเศร้าได้ด้วย[96][97][98] แม้ว่า ความซึมเศร้าเนื่องจากยา (benzodiazepine-induced depressive disorder) จะแย่ลงทันทีที่เลิกใช้ยา หลักฐานแสดงว่า อารมณ์จะดีขึ้นหลังจากช่วงขาดยา และดีกว่าในช่วงใช้ยาอย่างสำคัญ[78] โรคซึมเศร้าที่เกิดจากการขาดยาปกติจะหายภายใน 2-3 เดือนแต่ในบางกรณีอาจจะคงยืนนานถึง 6-12 เดือน[99][100]

คำเตือนพิเศษ[แก้]

ผู้สูงอายุสลายยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ได้ช้ากว่าบุคคลที่อายุน้อยกว่าและดังนั้น จึงไวต่อผลของยามากกว่า แม้ว่าจะยาอาจจะวัดได้ระดับเดียวกันในเลือด ขนาดยาที่แนะนำให้ผู้สูงอายุก็คือประมาณครึ่งหนึ่งของปกติและไม่ควรให้ยาวนานกว่า 2 อาทิตย์ ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ที่มีฤทธิ์ยาวนานเช่นคโลนะเซแพมโดยทั่วไปไม่แนะนำให้กับผู้สูงอายุเพราะเสี่ยงต่อการสะสมในร่าง[4] ผู้สูงอายุเสี่ยงอันตรายเป็นพิเศษเนื่องจากการเคลื่อนไหวที่ผิดปกติ และจากผลของการสะสมยาในร่าง

ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ยังต้องระวังเป็นพิเศษถ้าเป็นบุคคลที่อาจจะตั้งครรภ์ ติดเหล้า หรือติดยา หรือว่า มีความผิดปกติทางจิตเวชที่เกิดร่วมกันอื่น ๆ[101] โดยทั่วไปไม่แนะนำให้ใช้คโลนะเซแพมในผู้สูงอายุที่นอนไม่หลับเนื่องจากมีฤทธิ์แรงเทียบกับยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน อื่น ๆ[102]

ไม่แนะนำให้ใช้คโลนะเซแพมในเด็กอายุต่ำกว่า 18 ปี การใช้ในเด็กเล็ก ๆ ยิ่งอันตรายเป็นพิเศษ ปัญหาทางพฤติกรรมเกิดขึ้นบ่อยที่สุดถ้าใช้ยากับ phenobarbital เพื่อต้านการชัก[101][103]

ยาที่ใช้เกินกว่า 0.5-1 มก. ต่อวัน สัมพันธ์กับความง่วงนอนเป็นพิเศษ[104]

ยาอาจทำให้โรค Hepatic porphyria (ความผิดปกติของเมแทบอลิซึมของพอร์ไฟริน) แย่ลง[105][106]

ยาไม่แนะนำให้ใช้ในคนไข้โรคจิตเภทแบบเรื้อรัง เพราะว่า งานศึกษาปี 2525 ที่ควบคุมด้วยยาหลอกและอำพรางสองด้านพบว่ายาเพิ่มพฤติกรรมรุนแรงในคนไข้โรคจิตเภทเรื้อรัง[107]

ปฏิสัมพันธ์กับสารอื่น ๆ[แก้]

ยาลดระดับของยาคาร์บามาเซพีน[108][109] และโดยนัยเดียวกัน คาร์บามาเซพีนก็ลดระดับของคโลนะเซแพมด้วย ยาต้านเชื้อรากลุ่มเอโซล (Azole) เช่นคีโตโคนาโซล อาจยับยั้งเมแทบอลิซึมของคโลนะเซแพม[4] ยาอาจมีผลต่อระดับยา phenytoin[108][110][111][112] และโดยนัยตรงกันข้าม phenytoin ก็อาจลดระดับคโลนะเซแพมในน้ำเลือดโดยเพิ่มความเร็วการกำจัดยาโดย 50% และลดระยะครึ่งชีวิต 31%[113] คโลนะเซแพมจะเพิ่มระดับยา primidone[111] และ phenobarbital[114]

การใช้ยาร่วมกับยาแก้ซึมเศร้าบางอย่าง ยาแก้โรคลมชักบางอย่าง เช่น phenobarbital, เฟนิโทอิน และ คาร์บามาเซพีน สารต้านฮิสทามีนที่มีฤทธิ์ง่วง, opiate, ยาระงับอาการทางจิต, ยานอนหลับนอกกลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เช่น zolpidem, และเหล้าอาจเพิ่มฤทธิ์ระงับประสาท[4]

หญิงมีครรภ์[แก้]

มีหลักฐานทางการแพทย์บ้างว่า สภาพวิรูปหลายอย่าง เช่น ที่หัวใจหรือที่ใบหน้า เกิดกับทารกเมื่อใช้ยาในระยะตั้งครรภ์เบื้องต้น แต่ว่า หลักฐานยังไม่ชัดเจนจนสรุปได้ และหลักฐานว่ายากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เช่น คโลนะเซแพมทำให้เกิดความพิการในช่วงพัฒนาการหรือทำให้ระดับเชาวน์ปัญญาลดลงสำหรับทารกที่มารดาใช้ยาเมื่อตั้งครรภ์ ก็ยังไม่สามารถสรุปได้เช่นกัน และเมื่อใช้ในช่วงปลายครรภ์ อาจมีผลเป็นอาการขาดยาแบบรุนแรงในทารกเกิดใหม่ รวมทั้งภาวะกล้ามเนื้อตึงตัวน้อย (hypotonia), การหยุดหายใจ (apnea), อาการเขียวคล้ำ (cyanosis) และการตอบสนองทางเมแทบอลิซึมที่พิการต่อความหนาว[115]

ความปลอดภัยของการใช้ยาระหว่างการมีครรภ์ชัดเจนน้อยกว่ายากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน อื่น ๆ และถ้า benzodiazepine เป็นยาที่บ่งว่าควรใช้ระหว่างมีครรภ์ ยา chlordiazepoxide และ diazepam อาจจะปลอดภัยกว่า ดังนั้น การใช้ยาระหว่างมีครรภ์จะควรก็เมื่อเชื่อว่า ประโยชน์การรักษาคุ้มค่าความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์เท่านั้น และก็ควรระวังการใช้ยาด้วยเมื่อกำลังให้นมกับทารก

ผลที่ไม่พึงประสงค์ที่เป็นไปได้ต่อทารกจากการใช้ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เช่น คโลนะเซแพมในระหว่างมีครรภ์รวมทั้งการแท้งเอง สภาวะวิรูป ทารกในครรภ์เติบโตช้า ความพิการในการทำงานของอวัยวะ อวัยวะอ่อนปวกเปียก (floppy infant syndrome) การก่อมะเร็ง และการกลายพันธุ์ (mutagenesis) อาการขาดยาของทารกเกิดใหม่ที่สัมพันธ์กับยารวมทั้งภาวะกล้ามเนื้อตึงตัวมาก (hypertonia) รีเฟล็กซ์ไวเกิน (hyperreflexia) กระวนกระวาย หงุดหงิดง่าย การนอนหลับผิดปกติ การร้องไห้แบบปลอบไม่ได้ การสั่นหรือการกระตุกของอวัยวะส่วนปลาย หัวใจเต้นช้า (bradycardia) อาการเขียวคล้ำ (cyanosis) ปัญหาการดูดนม การหยุดหายใจ (apnea) ความเสี่ยงต่อการสูดสิ่งที่กินเข้าปอด อาการท้องร่วง อาเจียน และโตช้า

อาการสามารถเกิดขึ้นระหว่าง 3 วัน ถึง 3 อาทิตย์หลังคลอดและอาจคงอยู่เป็นระยะเวลาหลายเดือน วิถีเมแทบอลิซึมของยามักจะพิการในทารกเกิดใหม่ ถ้าใช้ยาในช่วงมีครรภ์หรือเมื่อให้นม แนะนำว่า ควรจะสอดส่องระดับยาในซีรัมและเช็คว่ามีการระงับระบบประสาทกลางหรือการหยุดหายใจหรือไม่ ในกรณีความวิตกกังวลของหญิงมีครรภ์เป็นจำนวนมาก การรักษาโดยไม่ใช้ยา เช่น การบำบัดโดยผ่อนคลาย (relaxation therapy) จิตบำบัด และการหลีกเลี่ยงคาเฟอีน อาจเป็นทางเลือกที่มีประสิทธิผลและปลอดภัยกว่าการใช้ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน[116]

ผัง (α1)2(β2)2(γ2) GABAA receptor complex ที่แสดงหน่วยย่อยเป็นโปรตีน 5 อย่างที่เป็นองค์ประกอบของตัวรับ (receptor), ช่องไอออนคลอไรด์ (Cl−) ที่ตรงกลาง, จุดยึดของ GABA (GABA site) 2 จุดระหว่างโปรตีน α1 และ β2, และจุดยึดของ benzodiazepine (BZD site) 1 จุดระหว่างโปรตีน α1 และ γ2

กลไกการออกฤทธิ์[แก้]

โดยย่อ ๆ แล้ว ยาออกฤทธิ์โดยเข้ายึดกับจุดยึดของยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ที่ตัวรับ GABA ของเซลล์ประสาทเป้าหมาย ซึ่งช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของการสื่อประสาทแบบ GABA และเพิ่มระดับไอออนของคลอไรด์ที่ไหลเข้าไปในเซลล์ โดยมีผลตามมาคือการยับยั้งการสื่อประสาทแบบทั่วระบบประสาทกลาง[117][118]

ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน ไม่ได้เปลี่ยนระดับสารสื่อประสาทแบบ GABA ในสมอง[119] คโลนะเซแพมนอกจากไม่มีผลต่อระดับสารสื่อประสาทแล้ว ยังไม่มีผลต่อเอนไซม์ GABA transaminase แต่ว่ามีผลต่อการทำงานของเอนไซม์ glutamate decarboxylase ซึ่งเร่งปฏิกิริยากำจัดคาร์บอกซิล (carboxylation) จากกลูตาเมต แล้วมีผลเป็น GABA โดยเป็นยาที่ต่างจากยาแก้ชักอื่น ๆ ที่ศึกษาในงานหนึ่ง[120]

ยาควบคุมระบบ GABA ในสมองผ่านจุดยึดของ benzodiazepine บนตัวรับ GABAA แล้วมีผลเพิ่มการยับยั้งการสื่อประสาทแบบ GABAergic ยา benzodiazepine ไม่ได้ทดแทน GABA แต่เป็นตัวเพิ่มผลของ GABA ที่ตัวรับ GABAA โดยเพิ่มความถี่การเปิดช่องไอออนของคลอไรด์ ซึ่งเพิ่มผลยับยั้งของ GABA และการระงับระบบประสาทกลางโดยทั่วไป[4] นอกจากนั้นแล้ว คโลนะเซแพมยังลดการใช้การสื่อประสาทโดยเซโรโทนินของเซลล์ประสาท[121][122] และเข้ายึดกับจุดยึดหลักของ benzodiazepine ได้อย่างแน่น[123] เพราะว่ายามีประสิทธิผลในขนาดต่ำ (0.5 มก. = 10 มก. diazepam)[124] จึงจัดเป็นกลุ่มยา benzodiazepine ที่มีฤทธิ์สูง (highly potent)[125] ผลต้านการชักของยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน มาจากการเพิ่มระดับการตอบสนองของการสื่อประสาทแบบ GABA และมีผลยับยั้งการยิงสัญญาณความถี่สูงอย่างต่อเนื่องของเซลล์ประสาท[126]

ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน รวมทั้งยานี้ เข้ายึดกับเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์เกลียของหนูหริ่งโดยมีสัมพรรคภาพระดับสูง (high affinity)[127][128] ยายังลดระดับการปล่อยสารสื่อประสาท acetylcholine ในสมองแมว[129] และลดการปล่อยฮอร์โมนโพรแลกตินในหนู[130] ยายังยับยั้งการปล่อยฮอร์โมน thyroid stimulating hormone (โดยมีชื่ออื่นว่า TSH หรือ thyrotropin) ที่เกิดจากการเป็นหวัด[131] ในการทดลองที่ทำกับองค์ประกอบเซลล์ของสมองหนู ในระดับไมโครโมล/ลิตร ยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เข้ายึดกับจุดยึดอีกประเภทของมัน (ที่เรียกว่า Micromolar-affinity benzodiazepine receptor) โดยเป็น Ca2+ channel blocker ซึ่งยับยั้งการไหล (uptake) ของไอออนแคลเซียมเข้าไปในเซลล์ประสาทอย่างสำคัญเมื่อเยื่อหุ้มเซลล์เกิดการลดขั้ว (depolarization) ซึ่งผู้เขียนคาดว่า เป็นกลไกให้ความเสถียรต่อการชักที่ปรากฏเมื่อให้ยาในขนาดสูง[132] ยาเป็นสารอนุพันธ์โดยเพิ่มคลอรีนจาก nitrazepam ผ่านกระบวนการ halogenation[133] และดังนั้น จึงเป็นยา benzodiazepine แบบเพิ่มคลอรีน-ไนโตรเจน (chloro-nitro)[134]

เภสัชจลนศาสตร์[แก้]

ยาสามารถละลายได้ในไขมัน สามารถข้ามตัวกั้นกลางระหว่างเลือดและสมอง (blood-brain barrier) และสามารถข้ามสายรกได้ และสลายกลายเป็นเมแทบอไลต์ที่ไม่มีฤทธิ์อะไรหลายอย่าง ผ่านกระบวนการลดไนโตรเจนโดยเอนไซม์ cytochrome P450 โดยเฉพาะคือ CYP2C19 และ CYP3A4 แต่ในระดับที่ต่ำกว่า เพราะยาอิริโทรมัยซิน คลาริโทรมัยซิน ริโตนาเวียร์ itraconazole คีโตโคนาโซล nefazodone ไซเมทิดีน และน้ำเกรปฟรูต ล้วนเป็นตัวยับยั้งเอนไซม์ CYP3A4 และดังนั้นอาจมีผลต่อเมแทบอลิซึมของยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน[135] ยามีระยะครึ่งชีวิตในร่างกายประมาณ 19-60 ชม.[4] ความเข้มข้นสูงสุดในเลือดที 6.5-13.5 ng/mL ปกติจะถึงภายใน 1-2 ชม. หลังจากทานยาขนาด 2 มก. ในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี แต่ในบางบุคคล จะถึงก็ต่อเมื่อ 4-8 ชม.[136]

ยาจะเข้าไปสู่ระบบประสาทกลางอย่างรวดเร็วโดยระดับยาในสมองจะเป็นไปตามยาที่ยังเป็นอิสระ (unbound) ในเลือด[137] แต่ว่าระดับยาในน้ำเลือดมักเชื่อถือไม่ได้ในคนไข้ต่าง ๆ เพราะว่าระดับอาจจะต่างเป็น 10 เท่าตัวในบุคคลต่าง ๆ[138]

ยาโดยมากจะเข้ายึดกับโปรตีนในน้ำเลือด[139] และสามารถข้ามตัวกั้นเลือดและสมองได้อย่างง่าย ๆ โดยระดับในเลือดและในสมองจะพอประมาณกัน[140] เมแทบอไลต์ของยารวมทั้ง 7-aminoclonazepam, 7-acetaminoclonazepam และ 3-hydroxyclonazepam[141][142]

ยามีประสิทธิผลประมาณ 6-8 ชม. ในเด็ก และ 6-12 ชม. ในผู้ใหญ่[143]

สังคมและวัฒนธรรม[แก้]

การใช้เป็นยาเสพติด[แก้]

งานศึกษาแผนกฉุกเฉินในโรงพยาบาลของรัฐบาลสหรัฐอเมริกาปี 2549 พบว่า ยาระงับประสาท-ยานอนหลับ (sedative-hypnotics) เป็นยาที่เป็นเหตุให้คนไข้ไปแผนกฉุกเฉินมากที่สุด โดยมียากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน เป็นเหตุส่วนใหญ่ และคโลนะเซแพมเป็นยากลุ่มเบ็นโซไดอาเซพีน อันดับสองที่เป็นเหตุ แต่ว่า ควรจะสังเกตว่า สุราอย่างเดียวเป็นเหตุให้ไปเยี่ยมแผนกฉุกเฉินเป็นสองเท่าของผู้ที่ทานยาในงานศึกษานี้ งานศึกษาตรวจสอบจำนวนครั้งที่ยาใช้ไม่ใช่เพื่อการแพทย์เป็นเหตุให้ไปเยี่ยมแผนกฉุกเฉิน เกณฑ์ว่าเป็นการใช้ยาไม่ใช่เพื่อการแพทย์ในงานนี้จงใจทำให้กว้าง เช่น รวมการใช้ยาเสพติด การใช้ยาเกินโดยอุบัติเหตุหรือโดยตั้งใจ หรือผลที่ไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาตามสั่ง[144]

สูตรยา[แก้]

ยากลายเป็นยาสามัญในปี 2540 และปัจจุบันมีบริษัทหลายบริษัทที่ผลิตและขายยา มีทั้งแบบเม็ดแบน (tablet ขนาด 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg, 2.0 mg) แบบละลายในปาก (wafers ขนาด 0.25 mg, 0.5 mg) เป็นยาหยดใส่ปาก หรือยาฉีดหรือใส่เข้าเส้นเลือดดำ (intravenous)[ต้องการอ้างอิง]

ชื่อการค้า[แก้]

ยามีขายในชื่อการค้าต่าง ๆ รวมทั้ง Rivotril, Linotril, Clonotril, Clonoten, Ravotril, Rivatril, Iktorivil, Clonex, Paxam, Petril, Naze และ Kriadex ตามเขตต่าง ๆ ในโลก

เชิงอรรถและอ้างอิง[แก้]

  1. Saunders Nursing Drug Handbook 2014
  2. 2.0 2.1 2.2 Cooper, Grant, eds. (2007). Therapeutic uses of botulinum toxin. Totowa, N.J.: Humana Press. p. 214. ISBN 9781597452472.
  3. 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 "Clonazepam". The American Society of Health-System Pharmacists. สืบค้นเมื่อ 2015-08-15.
  4. 4.00 4.01 4.02 4.03 4.04 4.05 4.06 4.07 4.08 4.09 4.10 4.11 4.12 4.13 Riss, J.; Cloyd, J.; Gates, J.; Collins, S. (2008-08). "Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics" (PDF). Acta Neurol Scand. 118 (2): 69–86. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. PMID 18384456. Check date values in: |date= (help)
  5. Shorter, Edward (2005). "B". A Historical Dictionary of Psychiatry. Oxford University Press. ISBN 9780190292010.
  6. "Clonazepam". International Drug Price Indicator Guide. สืบค้นเมื่อ 2015-08-15.
  7. Martino, Davide; Cavanna, Andrea E., eds. (2013). Advances in the neurochemistry and neuropharmacology of Tourette Syndrome. Burlington: Elsevier Science. p. 357. ISBN 9780124115613. In several countries, presciption and use is now severely limited due to abusive recreational use of clonazepam.
  8. Fisher, Gary L. (2009). Encyclopedia of substance abuse prevention, treatment, & recovery. Los Angeles: SAGE. p. 100. ISBN 9781412950848. frequently abused
  9. Rossetti, AO; Reichhart, MD; Schaller, MD; Despland, PA; Bogousslavsky, J (2004-07). "Propofol treatment of refractory status epilepticus: a study of 31 episodes". Epilepsia. 45 (7): 757–63. doi:10.1111/j.0013-9580.2004.01904.x. PMID 15230698. Check date values in: |date= (help)
  10. Ståhl, Y; Persson, A; Petters, I; Rane, A; Theorell, K; Walson, P (1983-04). "Kinetics of clonazepam in relation to electroencephalographic and clinical effects". Epilepsia. 24 (2): 225–31. doi:10.1111/j.1528-1157.1983.tb04883.x. PMID 6403345. Check date values in: |date= (help)
  11. Dahlin, MG; Amark, PE; Nergårdh, AR (2003-01). "Reduction of seizures with low-dose clonazepam in children with epilepsy". Pediatr. Neurol. 28 (1): 48–52. doi:10.1016/S0887-8994(02)00468-X. PMID 12657420. Check date values in: |date= (help)
  12. Hrachovy, RA; Frost, JD; Kellaway, P; Zion, TE (1983-10). "Double-blind study of ACTH vs prednisone therapy in infantile spasms". J Pediatr. 103 (4): 641–5. doi:10.1016/S0022-3476(83)80606-4. PMID 6312008. Check date values in: |date= (help)
  13. Tomson, T; Svanborg, E; Wedlund, JE (May–Jun 1986). "Nonconvulsive status epilepticus: high incidence of complex partial status". Epilepsia. 27 (3): 276–85. doi:10.1111/j.1528-1157.1986.tb03540.x. PMID 3698940.
  14. Browne, TR (1976-05). "Clonazepam. A review of a new anticonvulsant drug". Arch. Neurol. 33 (5): 326–32. doi:10.1001/archneur.1976.00500050012003. PMID 817697. Check date values in: |date= (help)
  15. Davidson, Jonathan; และคณะ (1993). "Treatment of Social Phobia With Clonazepam and Placebo". Journal of Clinical Psychopharmacology. 13: 423–428. doi:10.1097/00004714-199312000-00008.
  16. Cloos, Jean-Marc (2005). "The Treatment of Panic Disorder". Curr Opin Psychiatry. 18 (1): 45–50. PMID 16639183. สืบค้นเมื่อ 2007-09-25.
  17. Nardi, AE.; Perna, G. (2006-05). "Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update". Int Clin Psychopharmacol. 21 (3): 131–42. doi:10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6. PMID 16528135. Check date values in: |date= (help)
  18. "[Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Opinion of Brazilian experts]". Arq Neuropsiquiatr. 65 (3A): 721–7. 2007-09. doi:10.1590/S0004-282X2007000400035. PMID 17876423. Check date values in: |date= (help)
  19. Trenkwalder, C.; Hening, WA.; Montagna, P.; Oertel, WH.; Allen, RP.; Walters, AS.; Costa, J.; Stiasny-Kolster, K.; Sampaio, C. (2008-12). "Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice" (PDF). Mov Disord. 23 (16): 2267–302. doi:10.1002/mds.22254. PMID 18925578. Check date values in: |date= (help)
  20. Huynh, NT.; Rompré, PH.; Montplaisir, JY.; Manzini, C.; Okura, K.; Lavigne, GJ. (2006). "Comparison of various treatments for sleep sex bruxism using determinants of number needed to treat and effect size". Int J Prosthodont. 19 (5): 435–41. PMID 17323720.
  21. Ferini-Strambi, L.; Zucconi, M. (2000-09). "REM sleep behavior disorder". Clin Neurophysiol. 111 Suppl 2: S136–40. doi:10.1016/S1388-2457(00)00414-4. PMID 10996567. Check date values in: |date= (help)
  22. Nelson, DE (2001-10). "AKATHISIA - A BRIEF REVIEW". Scottish Medical Journal. Archived from the original on 2012-06-01. Check date values in: |date= (help)
  23. "Successful treatment with clonazepam for neuroleptic-induced akathisia". wiley.com.
  24. Lipton, S.A.; Rosenberg, P.A.; Rosenberg, Paul A. (1994). "Excitatory amino acids as a final common pathway for neurological disorders". New Engl. J. Med. 330 (9): 613–22. doi:10.1056/NEJM199403033300907. PMID 7905600.
  25. Bird, RD; Makela, EH (1994-01). "Alcohol withdrawal: what is the benzodiazepine of choice?". The Annals of pharmacotherapy. 28 (1): 67–71. PMID 8123967. Check date values in: |date= (help)
  26. Curtin, F; Schulz, P; Schulz (2004). "Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis". J Affect Disord. 78 (3): 201–8. doi:10.1016/S0165-0327(02)00317-8. PMID 15013244.
  27. [update https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23633309] Gillies, D; Beck, A; McCloud, A; Rathbone, J; Gillies, D (2005). Gillies, Donna, ed. "Benzodiazepines alone or in combination with antipsychotic drugs for acute psychosis". Cochrane Database Syst Rev (4): CD003079. doi:10.1002/14651858.CD003079.pub2. PMID 16235313.
  28. Zhou, L.; Chillag, KL.; Nigro, MA. (2002-10). "Hyperekplexia: a treatable neurogenetic disease". Brain Dev. 24 (7): 669–74. doi:10.1016/S0387-7604(02)00095-5. PMID 12427512. Check date values in: |date= (help)
  29. Schenck, CH.; Arnulf, I.; Mahowald, MW. (2007-06). "Sleep and Sex: What Can Go Wrong? A Review of the Literature on Sleep Related Disorders and Abnormal Sexual Behaviors and Experiences". Sleep. 30 (6): 683–702. PMC 1978350. PMID 17580590. Check date values in: |date= (help)
  30. Mulleners, WM; Chronicle, EP (2008-06). "Anticonvulsants in migraine prophylaxis: a Cochrane review". Cephalalgia : an international journal of headache. 28 (6): 585–97. doi:10.1111/j.1468-2982.2008.01571.x. PMID 18454787. Check date values in: |date= (help)
  31. Stacy, M. (2002). "Sleep disorders in Parkinson's disease: epidemiology and management". Drugs Aging. 19 (10): 733–9. doi:10.2165/00002512-200219100-00002. PMID 12390050.
  32. Lander, CM; Donnan, GA; Bladin, PF; Vajda, FJ (1979). "Some aspects of the clinical use of clonazepam in refractory epilepsy". Clin Exp Neurol. 16: 325–32. PMID 121707.
  33. Sorel, L; Mechler, L; Harmant, J (1981). "Comparative trial of intravenous lorazepam and clonazepam im status epilepticus". Clin Ther. 4 (4): 326–36. PMID 6120763.
  34. Wollman, M; Lavie, P; Peled, R (1985). "A hypernychthemeral sleep-wake syndrome: a treatment attempt". Chronobiol Int. 2 (4): 277–80. doi:10.3109/07420528509055890. PMID 3870855.
  35. Aronson, Jeffrey Kenneth (2008-11-20). Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs (Meylers Side Effects). Elsevier Science. p. 403. ISBN 978-0-444-53266-4.
  36. "Clonazepam Side Effects". Drugs.com. 2010.
  37. The interface of neurology internal medicine. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Wiliams Wilkins. 2007-09-01. p. 963. ISBN 978-0-7817-7906-7.
  38. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology (Schatzberg, American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology). USA: American Psychiatric Publishing, Inc. 2009-07-31. p. 471. ISBN 978-1-58562-309-9.
  39. Goswami, Meeta; Pandi-Perumal, S. R.; Thorpy, Michael J. (2010-03-24). Narcolepsy: A Clinical Guide. Springer. p. 73. ISBN 978-1-4419-0853-7.
  40. Kelsey, Jeffrey E.; Newport, D. Jeffrey; Nemeroff, Charles B. (2006). Principles of psychopharmacology for mental health professionals. Hoboken, N.J.: Wiley-Liss. p. 269. ISBN 978-0-471-25401-0.
  41. Lee-chiong, Teofilo (2008-04-24). Sleep Medicine: Essentials and Review. Oxford University Press, USA. pp. 463–465. ISBN 978-0-19-530659-0.
  42. Trevor, Anthony J.; Katzung, Bertram G.; Masters, Susan B. (2008-01-01). Katzung Trevor's pharmacology: examination board review. New York: McGraw Hill Medical. p. 191. ISBN 978-0-07-148869-3.
  43. Sjö, O; Hvidberg, EF; Naestoft, J; Lund, M (1975-04-04). "Pharmacokinetics and side-effects of clonazepam and its 7-amino-metabolite in man". Eur J Clin Pharmacol. 8 (3–4): 249–54. doi:10.1007/BF00567123. PMID 1233220.
  44. Veall, RM; Hogarth, HC (1975-11-22). "Letter: Thrombocytopenia during treatment with clonazepam". Br Med J. 4 (5994): 462. doi:10.1136/bmj.4.5994.462. PMC 1675341. PMID 1192127.
  45. Alvarez, N; Hartford, E; Doubt, C (1981-04). "Epileptic seizures induced by clonazepam". Clin Electroencephalogr. 12 (2): 57–65. PMID 7237847. Check date values in: |date= (help)
  46. Ishizu, T; Chikazawa, S; Ikeda, T; Suenaga, E (1988-07). "[Multiple types of seizure induced by clonazepam in an epileptic patient]". No to Hattatsu (in Japanese). 20 (4): 337–9. PMID 3214607. Check date values in: |date= (help)
  47. Bang, F; Birket-Smith, E; Mikkelsen, B (1976-09). "Clonazepam in the treatment of epilepsy. A clinical long-term follow-up study". Epilepsia. 17 (3): 321–4. doi:10.1111/j.1528-1157.1976.tb03410.x. PMID 824124. Check date values in: |date= (help)
  48. 48.0 48.1 Bruni, J (1979-04-07). "Recent advances in drug therapy for epilepsy". Can Med Assoc J (PDF). 120 (7): 817–24. PMC 1818965. PMID 371777.
  49. Rosenfeld, WE; Beniak, TE; Lippmann, SM; Loewenson, RB (1987). "Adverse behavioral response to clonazepam as a function of Verbal IQ-Performance IQ discrepancy". Epilepsy Res. 1 (6): 347–56. doi:10.1016/0920-1211(87)90059-3. PMID 3504409.
  50. White, MC; Silverman, JJ; Harbison, JW (1982-02). "Psychosis associated with clonazepam therapy for blepharospasm". J Nerv Ment Dis. 170 (2): 117–9. doi:10.1097/00005053-198202000-00010. PMID 7057171. Check date values in: |date= (help)
  51. Williams, A; Gillespie, M (1979-07). "Clonazepam-induced incontinence". Ann Neurol. 6 (1): 86. doi:10.1002/ana.410060127. PMID 507767. Check date values in: |date= (help)
  52. Sandyk, R (1983-08-13). "Urinary incontinence associated with clonazepam therapy". S Afr Med J. 64 (7): 230. PMID 6879368.
  53. Anders, RJ; Wang, E; Radhakrishnan, J; Sharifi, R; Lee, M (1985-10). "Overflow urinary incontinence due to carbamazepine". J Urol. 134 (4): 758–9. PMID 4032590. Check date values in: |date= (help)
  54. Olsson, R; Zettergren, L; Zettergren (1988-05). "Anticonvulsant-induced liver damage". Am. J. Gastroenterol. 83 (5): 576–7. PMID 3364416. Check date values in: |date= (help)
  55. van der Bijl, P; Roelofse, JA; Roelofse (1991). "Disinhibitory reactions to benzodiazepines: a review". J. Oral Maxillofac. Surg. 49 (5): 519–23. doi:10.1016/0278-2391(91)90180-T. PMID 2019899.
  56. Cohen, LS; Rosenbaum, JF; Rosenbaum (1987-10). "Clonazepam: new uses and potential problems". J Clin Psychiatry. 48 Suppl: 50–6. PMID 2889724. Check date values in: |date= (help)
  57. Lockard, JS; Levy, RH; Congdon, WC; DuCharme, LL; Salonen, LD (1979-12). "Clonazepam in a focal-motor monkey model: efficacy, tolerance, toxicity, withdrawal, and management". Epilepsia. 20 (6): 683–95. doi:10.1111/j.1528-1157.1979.tb04852.x. PMID 115680. Check date values in: |date= (help)
  58. Vining, EP (1986-08). "Use of barbiturates and benzodiazepines in treatment of epilepsy". Neurol Clin. 4 (3): 617–32. PMID 3528811. Check date values in: |date= (help)
  59. Bernik, MA; Gorenstein, C; Vieira, Filho AH (1998). "Stressful reactions and panic attacks induced by flumazenil in chronic benzodiazepine users". Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 12 (2): 146–50. doi:10.1177/026988119801200205. PMID 9694026.
  60. Adjeroud, S; Tonon, Mc; Leneveu, E; Lamacz, M; Danger, Jm; Gouteux, L; Cazin, L; Vaudry, H (1987-05). "The benzodiazepine agonist clonazepam potentiates the effects of gamma-aminobutyric acid on alpha-MSH release from neurointermediate lobes in vitro". Life Sciences. 40 (19): 1881–7. doi:10.1016/0024-3205(87)90046-4. PMID 3033417. Check date values in: |date= (help)
  61. Yokota, K; Tatebayashi, H; Matsuo, T; Shoge, T; Motomura, H; Matsuno, T; Fukuda, A; Tashiro, N (2002-03). "The effects of neuroleptics on the GABA-induced Cl− current in rat dorsal root ganglion neurons: differences between some neuroleptics" (PDF). British Journal of Pharmacology. 135 (6): 1547–55. doi:10.1038/sj.bjp.0704608. PMC 1573270. PMID 11906969. Check date values in: |date= (help)
  62. Loiseau, P (1983). "[Benzodiazepines in the treatment of epilepsy]". Encephale. 9 (4 Suppl 2): 287B–292B. PMID 6373234.
  63. Scherkl, R; Scheuler, W; Frey, HH (1985-12). "Anticonvulsant effect of clonazepam in the dog: development of tolerance and physical dependence". Arch Int Pharmacodyn Ther. 278 (2): 249–60. PMID 4096613. Check date values in: |date= (help)
  64. Crawley, JN; Marangos, PJ; Stivers, J; Goodwin, FK (1982-01). "Chronic clonazepam administration induces benzodiazepine receptor subsensitivity". Neuropharmacology. 21 (1): 85–9. doi:10.1016/0028-3908(82)90216-7. PMID 6278355. Check date values in: |date= (help)
  65. Bacia, T; Purska-Rowińska, E; Okuszko, S (1980). "Clonazepam in the treatment of drug-resistant epilepsy: a clinical short- and long-term follow-up study". Monogr Neural Sci. 5: 153–9. PMID 7033770.
  66. Browne, TR (1976-05). "Clonazepam. A review of a new anticonvulsant drug". Arch Neurol. 33 (5): 326–32. doi:10.1001/archneur.1976.00500050012003. PMID 817697. Check date values in: |date= (help)
  67. Sironi, VA; Miserocchi, G; De Riu, PL (1984-04). "Clonazepam withdrawal syndrome". Acta Neurol (Napoli). 6 (2): 134–9. PMID 6741654. Check date values in: |date= (help)
  68. Sironi, VA; Franzini, A; Ravagnati, L; Marossero, F (1979-08). "Interictal acute psychoses in temporal lobe epilepsy during withdrawal of anticonvulsant therapy". J Neurol Neurosurg Psychiatry. 42 (8): 724–30. doi:10.1136/jnnp.42.8.724. PMC 490305. PMID 490178. Check date values in: |date= (help)
  69. Jaffe, R; Gibson, E (1986-06). "Clonazepam withdrawal psychosis". J Clin Psychopharmacol. 6 (3): 193. doi:10.1097/00004714-198606000-00021. PMID 3711371. Check date values in: |date= (help)
  70. Sechi, GP; Zoroddu, G; Rosati, G (1984-09). "Failure of carbamazepine to prevent clonazepam withdrawal statusepilepticus". Ital J Neurol Sci. 5 (3): 285–7. doi:10.1007/BF02043959. PMID 6500901. Check date values in: |date= (help)
  71. Welch, TR; Rumack, BH; Hammond, K (1977). "Clonazepam overdose resulting in cyclic coma". Clin Toxicol. 10 (4): 433–6. doi:10.3109/15563657709046280. PMID 862377.
  72. Honer, WG; Rosenberg, RG; Turey, M; Fisher, WA (1986-11). "Respiratory failure after clonazepam and amobarbital". Am J Psychiatry. 143 (11): 1495. PMID 3777263. Check date values in: |date= (help)
  73. "Clonazepam". Drugs Database. สืบค้นเมื่อ 2016-10-03.
  74. Aronson, Jeffrey K (2011-11-18). Side Effects of Drugs Annual: A worldwide yearly survey of new data in adverse drug reactions. Elsevier. p. 73. ISBN 978-0-444-53742-3.
  75. Baselt, R (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8th ed.). Foster City, CA: Biomedical Publications. pp. 335–337.
  76. 76.0 76.1 76.2 American Psychiatric Association (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth edition. Arlington, VA: American Psychiatric Association.
  77. Guina, Jeffrey; Rossetter, Sarah R.; DeRHODES, Bethany J.; Nahhas, Ramzi W.; Welton, Randon S. (2015-07-01). "Benzodiazepines for PTSD: A Systematic Review and Meta-Analysis". Journal of Psychiatric Practice. 21 (4): 281–303. doi:10.1097/PRA.0000000000000091. ISSN 1538-1145. PMID 26164054.
  78. 78.0 78.1 78.2 78.3 Michelini, S.; Cassano, G. B.; Frare, F.; Perugi, G. (1996-07-01). "Long-term use of benzodiazepines: tolerance, dependence and clinical problems in anxiety and mood disorders". Pharmacopsychiatry. 29 (4): 127–134. doi:10.1055/s-2007-979558. ISSN 0176-3679. PMID 8858711.
  79. Lydiard, R. B.; Brawman-Mintzer, O.; Ballenger, J. C. (1996-08-01). "Recent developments in the psychopharmacology of anxiety disorders". Journal of Consulting and Clinical Psychology. 64 (4): 660–668. doi:10.1037/0022-006x.64.4.660. ISSN 0022-006X. PMID 8803355.
  80. Baldwin, David S.; Anderson, Ian M.; Nutt, David J.; Bandelow, Borwin; Bond, A.; Davidson, Jonathan R. T.; den Boer, J. A.; Fineberg, Naomi A.; Knapp, Martin (2005-11-01). "Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders: recommendations from the British Association for Psychopharmacology". Journal of Psychopharmacology (Oxford, England). 19 (6): 567–596. doi:10.1177/0269881105059253. ISSN 0269-8811. PMID 16272179.
  81. Ashton, H. (1987-06-01). "Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patients". British Journal of Addiction. 82 (6): 665–671. doi:10.1111/j.1360-0443.1987.tb01529.x. ISSN 0952-0481. PMID 2886145.
  82. Gelpin, E.; Bonne, O.; Peri, T.; Brandes, D.; Shalev, A. Y. (1996-09-01). "Treatment of recent trauma survivors with benzodiazepines: a prospective study". The Journal of Clinical Psychiatry. 57 (9): 390–394. ISSN 0160-6689. PMID 9746445.
  83. Hawkins, Eric J.; Malte, Carol A.; Imel, Zac E.; Saxon, Andrew J.; Kivlahan, Daniel R. (2012-07-01). "Prevalence and trends of benzodiazepine use among Veterans Affairs patients with posttraumatic stress disorder, 2003-2010". Drug and Alcohol Dependence. 124 (1–2): 154–161. doi:10.1016/j.drugalcdep.2012.01.003. ISSN 1879-0046. PMID 22305658.
  84. Pfeiffer, Paul N.; Ganoczy, Dara; Ilgen, Mark; Zivin, Kara; Valenstein, Marcia (2009-01-01). "Comorbid Anxiety as a Suicide Risk Factor Among Depressed Veterans". Depression and anxiety. 26 (8): 752–757. doi:10.1002/da.20583. ISSN 1091-4269. PMC 2935592. PMID 19544314.
  85. Semple, David; Smyth, Roger; Burns, Jonathan; Darjee, Rajan; McIntosh, Andrew (2007) [2005]. "13". Oxford Handbook of Psychiatry. United Kingdom: Oxford University Press. p. 540. ISBN 0-19-852783-7.
  86. Collier, Judith; Longmore, Murray (2003). "4". In Scally, Peter. Oxford Handbook of Clinical Specialties (6 ed.). Oxford University Press. p. 366. ISBN 978-0-19-852518-9.
  87. Ashton, Heather (2002). "Benzodiazepines: How They Work and How to Withdraw".
  88. Lydiard, RB; Laraia, MT; Ballenger, JC; Howell, EF (1987-05). "Emergence of depressive symptoms in patients receiving alprazolam for panic disorder". Am J Psychiatry. 144 (5): 664–5. doi:10.1176/ajp.144.5.664. PMID 3578580. Check date values in: |date= (help)
  89. Nathan, RG; Robinson, D; Cherek, DR; Davison, S; Sebastian, S; Hack, M (1985-01-01). "Long-term benzodiazepine use and depression". Am J Psychiatry. American Journal of Psychiatry. 142 (1): 144–5. PMID 2857068.
  90. Longo, L. P.; Johnson, B. (2000-04-01). "Addiction: Part I. Benzodiazepines--side effects, abuse risk and alternatives". American Family Physician. 61 (7): 2121–2128. ISSN 0002-838X. PMID 10779253.
  91. Tasman, A; Kay, J; Lieberman, JA, eds. (2008). Psychiatry, third edition. Chichester, England: John Wiley & Sons. pp. 2603–2615.
  92. Ashton, Heather (2005-05-01). "The diagnosis and management of benzodiazepine dependence". Current Opinion in Psychiatry. 18 (3): 249–255. doi:10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. ISSN 0951-7367. PMID 16639148.
  93. Morin, Charles M.; Bélanger, Lynda; Bastien, Célyne; Vallières, Annie (2005-01-01). "Long-term outcome after discontinuation of benzodiazepines for insomnia: a survival analysis of relapse". Behaviour Research and Therapy. 43 (1): 1–14. doi:10.1016/j.brat.2003.12.002. ISSN 0005-7967. PMID 15531349.
  94. Poyares, Dalva; Guilleminault, Christian; Ohayon, Maurice M.; Tufik, Sergio (2004-06-01). "Chronic benzodiazepine usage and withdrawal in insomnia patients". Journal of Psychiatric Research. 38 (3): 327–334. doi:10.1016/j.jpsychires.2003.10.003. ISSN 0022-3956. PMID 15003439.
  95. Ashton, C Heather (1987). "Benzodiazepine Withdrawal: Outcome in 50 Patients". British Journal of Addiction. 82: 655–671.
  96. Fyer, AJ; Liebowitz, MR; Gorman, JM; Campeas, R; Levin, A; Davies, SO; Goetz, D; Klein, DF (1987-03). "Discontinuation of Alprazolam Treatment in Panic Patients". Am J Psychiatry. benzo.org.uk. 144 (3): 303–8. doi:10.1176/ajp.144.3.303. PMID 3826428. สืบค้นเมื่อ 2008-12-010. Check date values in: |accessdate=, |date= (help)
  97. Modell, JG (Mar-April 1997). "Protracted benzodiazepine withdrawal syndrome mimicking psychotic depression" (PDF). Psychosomatics. Psychiatry Online. 38 (2): 160–1. doi:10.1016/S0033-3182(97)71493-2. PMID 9063050. Check date values in: |date= (help)
  98. Lader, M (1994). "Anxiety or depression during withdrawal of hypnotic treatments". J Psychosom Res. 38 (Suppl 1): 113–23, discussion 118-23. doi:10.1016/0022-3999(94)90142-2. PMID 7799243.
  99. Ashton, CH (1995-03). "Protracted Withdrawal From Benzodiazepines: The Post-Withdrawal Syndrome". Psychiatric Annals. benzo.org.uk. 25 (3): 174–179. doi:10.3928/0048-5713-19950301-11. Check date values in: |date= (help)
  100. Ashton, Heather (2004). "Protracted Withdrawal Symptoms From Benzodiazepines". Comprehensive Handbook of Drug & Alcohol Addiction.
  101. 101.0 101.1 Authier, N.; Balayssac, D.; Sautereau, M.; Zangarelli, A.; Courty, P.; Somogyi, AA.; Vennat, B.; Llorca, PM.; Eschalier, A. (2009-11). "Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome". Ann Pharm Fr. 67 (6): 408–13. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604. Check date values in: |date= (help)
  102. Wolkove, N.; Elkholy, O.; Baltzan, M.; Palayew, M. (2007-05). "Sleep and aging: 2. Management of sleep disorders in older people". CMAJ. 176 (10): 1449–54. doi:10.1503/cmaj.070335. PMC 1863539. PMID 17485699. Check date values in: |date= (help)
  103. Trimble, MR; Cull, C (1988). "Children of school age: the influence of antiepileptic drugs on behavior and intellect". Epilepsia. 29 Suppl 3: S15–9. doi:10.1111/j.1528-1157.1988.tb05805.x. PMID 3066616.
  104. Hollister, LE (1975). "Dose-ranging studies of clonazepam in man". Psychopharmacol Commun. 1 (1): 89–92. PMID 1223993.
  105. Bonkowsky, HL; Sinclair, PR; Emery, S; Sinclair, JF (1980-06). "Seizure management in acute hepatic porphyria: risks of valproate and clonazepam". Neurology. 30 (6): 588–92. doi:10.1212/WNL.30.6.588. PMID 6770287. Check date values in: |date= (help)
  106. Reynolds, NC Jr; Miska, RM (1981-04). "Safety of anticonvulsants in hepatic porphyrias". Neurology. 31 (4): 480–4. doi:10.1212/wnl.31.4.480. PMID 7194443. Check date values in: |date= (help)
  107. Karson, CN; Weinberger, DR; Bigelow, L; Wyatt, RJ (1982-12). "Clonazepam treatment of chronic schizophrenia: negative results in a double-blind, placebo-controlled trial". Am J Psychiatry. 139 (12): 1627–8. PMID 6756174. Check date values in: |date= (help)
  108. 108.0 108.1 Lander, CM; Eadie, MJ; Tyrer, JH (1975). "Interactions between anticonvulsants". Proc Aust Assoc Neurol. 12: 111–6. PMID 2912.
  109. Pippenger, CE (1987). "Clinically significant carbamazepine drug interactions: an overview". Epilepsia. 28 (Suppl 3): S71–6. doi:10.1111/j.1528-1157.1987.tb05781.x. PMID 3319544.
  110. Saavedra, IN; Aguilera, LI; Faure, E; Galdames, DG (1985-08). "Phenytoin/clonazepam interaction". Ther Drug Monit. 7 (4): 481–4. doi:10.1097/00007691-198512000-00022. PMID 4082246. Check date values in: |date= (help)
  111. 111.0 111.1 Windorfer, A Jr; Sauer, W (1977). "Drug interactions during anticonvulsant therapy in childhood: diphenylhydantoin, primidone, phenobarbitone, clonazepam, nitrazepam, carbamazepin and dipropylacetate". Neuropadiatrie. 8 (1): 29–41. doi:10.1055/s-0028-1091502. PMID 321985.
  112. Windorfer, A; Weinmann, HM; Stünkel, S (1977-03). "[Laboratory controls in long-term treatment with anticonvulsive drugs (author's transl)]". Monatsschr Kinderheilkd. 125 (3): 122–8. PMID 323695. Check date values in: |date= (help)
  113. Khoo, KC; Mendels, J; Rothbart, M; Garland, WA; Colburn, WA; Min, BH; Lucek, R; Carbone, JJ; Boxenbaum, HG; Kaplan, SA (1980-09). "Influence of phenytoin and phenobarbital on the disposition of a single oral dose of clonazepam". Clin Pharmacol Ther. 28 (3): 368–75. doi:10.1038/clpt.1980.175. PMID 7408397. Check date values in: |date= (help)
  114. Bendarzewska-Nawrocka, B; Pietruszewska, E; Stepień, L; Bidziński, J; Bacia, T (1980). "[Relationship between blood serum luminal and diphenylhydantoin level and the results of treatment and other clinical data in drug-resistant epilepsy]". Neurol Neurochir Pol. 14 (1): 39–45. PMID 7374896.
  115. McElhatton, PR (1994). "The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation". Reprod Toxicol. 8 (6): 461–75. doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID 7881198.
  116. Iqbal, MM.; Sobhan, T.; Ryals, T. (2002-01). "Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate, and the nursing infant". Psychiatr Serv. 53 (1): 39–49. doi:10.1176/appi.ps.53.1.39. PMID 11773648. Check date values in: |date= (help)
  117. Skerritt, JH; Johnston, GA (1983-05-06). "Enhancement of GABA binding by benzodiazepines and related anxiolytics". Eur J Pharmacol. 89 (3–4): 193–8. doi:10.1016/0014-2999(83)90494-6. PMID 6135616.
  118. Lehoullier, PF; Ticku, MK; Ticku (1987-03). "Benzodiazepine and beta-carboline modulation of GABA-stimulated 36Cl-influx in cultured spinal cord neurons". Eur. J. Pharmacol. 135 (2): 235–8. doi:10.1016/0014-2999(87)90617-0. PMID 3034628. Check date values in: |date= (help)
  119. Varotto, M; Roman, G; Battistin, L (1981-04-30). "[Pharmacological influences on the brain level and transport of GABA. I) Effect of various antipileptic drugs on brain levels of GABA]". Boll Soc Ital Biol Sper. 57 (8): 904–8. PMID 7272065.
  120. Battistin, L; Varotto, M; Berlese, G; Roman, G (1984). "Effects of some anticonvulsant drugs on brain GABA level and GAD and GABA-T activities". Neurochem. Res. 9 (2): 225–31. doi:10.1007/BF00964170. PMID 6429560.
  121. Meldrum, BS (1986). "Drugs acting on amino acid neurotransmitters". Adv Neurol. 43: 687–706. PMID 2868623.
  122. Jenner, P; Pratt, JA; Marsden, CD (1986). "Mechanism of action of clonazepam in myoclonus in relation to effects on GABA and 5-HT". Adv Neurol. 43: 629–43. PMID 2418652.
  123. Gavish, M; Fares, F (1985-11). "Solubilization of peripheral benzodiazepine-binding sites from rat kidney" (PDF). J Neurosci. 5 (11): 2889–93. PMID 2997409. Check date values in: |date= (help)
  124. "Benzodiazepine Equivalency Table" based on NRHA Drug Newsletter, April 1985 and Benzodiazepines: How they Work & How to Withdraw (The Ashton Manual), 2002. [1]
  125. Chouinard, G (2004). "Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound". J Clin Psychiatry. 65 Suppl 5: 7–12. PMID 15078112.
  126. Macdonald, RL; McLean, MJ (1986). "Anticonvulsant drugs: mechanisms of action". Adv Neurol. 44: 713–36. PMID 2871724.
  127. Tardy, M; Costa, MF; Rolland, B; Fages, C; Gonnard, P (1981-04). "Benzodiazepine receptors on primary cultures of mouse astrocytes". J Neurochem. 36 (4): 1587–9. doi:10.1111/j.1471-4159.1981.tb00603.x. PMID 6267195. Check date values in: |date= (help)
  128. Gallager, DW; Mallorga, P; Oertel, W; Henneberry, R; Tallman, J (1981-02). "{3H}Diazepam binding in mammalian central nervous system: a pharmacological characterization". J Neurosci (PDF). 1 (2): 218–25. PMID 6267221. Check date values in: |date= (help)
  129. Petkov, V; Georgiev, VP; Getova, D; Petkov, VV (1982). "Effects of some benzodiazepines on the acetylcholine release in the anterior horn of the lateral cerebral ventricle of the cat". Acta Physiol Pharmacol Bulg. 8 (3): 59–66. PMID 6133407.
  130. Grandison, L (1982). "Suppression of prolactin secretion by benzodiazepines in vivo". Neuroendocrinology. 34 (5): 369–73. doi:10.1159/000123330. PMID 6979001.
  131. Camoratto, AM; Grandison, L (1983-04-18). "Inhibition of cold-induced TSH release by benzodiazepines". Brain Res. 265 (2): 339–43. doi:10.1016/0006-8993(83)90353-0. PMID 6405978.
  132. Taft, WC; DeLorenzo, RJ (1984-05). "Micromolar-affinity benzodiazepine receptors regulate voltage-sensitive calcium channels in nerve terminal preparations" (PDF). Proc Natl Acad Sci USA (PDF). 81 (10): 3118–22. doi:10.1073/pnas.81.10.3118. PMC 345232. PMID 6328498. Check date values in: |date= (help)
  133. Dreifuss, FE; Penry, JK; Rose, SW; Kupferberg, HJ; Dyken, P; Sato, S (1975-03). "Serum clonazepam concentrations in children with absence seizures". Neurology. 25 (3): 255–8. doi:10.1212/WNL.25.3.255. PMID 1089913. Check date values in: |date= (help)
  134. Robertson, MD; Drummer, OH (1995-05). "Postmortem drug metabolism by bacteria". J Forensic Sci. 40 (3): 382–6. PMID 7782744. Check date values in: |date= (help)
  135. Dresser, G.K.; Spence, J.D.; Bailey, D.G. (2000). "Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition". Clin. Pharmacokinet. 38 (1): 41–57. doi:10.2165/00003088-200038010-00003. PMID 10668858.
  136. "Monograph - Clonazepam -- Pharmacokinetics". Medscape. 2006-01. สืบค้นเมื่อ 2007-12-30. Check date values in: |date= (help)
  137. Parry, GJ (1976). "An animal model for the study of drugs in the central nervous system". Proc Aust Assoc Neurol. 13: 83–8. PMID 1029011.
  138. Gerna, M; Morselli, PL (1976-01-21). "A simple and sensitive gas chromatographic method for the determination of clonazepam in human plasma". J Chromatogr. 116 (2): 445–50. doi:10.1016/S0021-9673(00)89915-X. PMID 1245581.
  139. Tokola, RA; Neuvonen PJ (1983). "Pharmacokinetics of antiepileptic drugs". Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum. 97: 17–27. doi:10.1111/j.1600-0404.1983.tb01532.x. PMID 6143468.
  140. Greenblatt, DJ; Miller, LG; Shader, RI (1987-10). "Clonazepam pharmacokinetics, brain uptake, and receptor interactions". J Clin Psychiatry. 48 Suppl: 4–11. PMID 2822672. Check date values in: |date= (help)
  141. Ebel, S; Schütz, H (1977-02-27). "[Studies on the detection of clonazepam and its main metabolites considering in particular thin-layer chromatography discrimination of nitrazepam and its major metabolic products (author's transl)]". Arzneimittelforschung. 27 (2): 325–37. PMID 577149.
  142. Edelbroek, PM; De Wolff, FA (1978-10). "Improved micromethod for determination of underivatized clonazepam in serum by gas chromatography" (PDF). Clinical Chemistry (PDF). 24 (10): 1774–7. PMID 699288. Check date values in: |date= (help)
  143. Cooper, Grant (2007). Therapeutic Uses of Botulinum Toxin. p. 214. ISBN 9781588299147.
  144. "Drug Abuse Warning Network, 2006: National Estimates of Drug-Related Emergency Department Visits". Substance Abuse and Mental Health Services Administration. 2006. สืบค้นเมื่อ 2009-02-09.

แหล่งข้อมูลอื่น[แก้]