การลดและการเพิ่มองค์ประกอบของเซลล์

จากวิกิพีเดีย สารานุกรมเสรี

ในบริบททางชีววิทยาเกี่ยวกับผลผลิตของยีน การลดองค์ประกอบของเซลล์ (อังกฤษ: downregulation) เป็นกระบวนการที่เซลล์ลดปริมาณองค์ประกอบของเซลล์ เช่น อาร์เอ็นเอหรือโปรตีน เพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าภายนอก กระบวนการคู่กันที่เพิ่มองค์ประกอบของเซลล์เรียกว่า การเพิ่มองค์ประกอบของเซลล์ (อังกฤษ: upregulation)

ตัวอย่างของการลดองค์ประกอบของเซลล์ก็คือการลดการแสดงออกของหน่วยรับ (receptor) อย่างหนึ่งโดยเฉพาะ เพื่อตอบสนองต่อการทำงานเพิ่มขึ้นของหน่วยรับเนื่องกับโมเลกุลหนึ่ง ๆ เช่น ฮอร์โมนหรือสารสื่อประสาท ซึ่งลดความไวการตอบสนองของเซลล์ต่อโมเลกุลนั้น ๆ นี่เป็นตัวอย่างของกลไกป้อนกลับเชิงลบเฉพาะที่

ตัวอย่างของการเพิ่มองค์ประกอบของเซลล์ก็คือการตอบสนองของเซลล์ตับเมื่อได้รับสารประกอบที่ปกติไม่มีในสิ่งมีชีวิต เช่น dioxin (ชื่อเต็ม polychlorinated dibenzodioxins) ในกรณีนี้ เซลล์ตับจะเพิ่มการผลิตเอนไซม์ cytochrome P450 ซึ่งอาจเพิ่มการสลายโมเลกุลเช่นนี้

การลดหรือการเพิ่มอาร์เอ็นเอหรือโปรตีนอาจเกิดจากการเปลี่ยนแปลงแบบอีพีเจเนติกส์ ซึ่งอาจจะถาวรหรือกึ่งถาวรในลูกหลานของเซลล์ร่างกาย (somatic cell) การเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์เช่นนี้อาจทำให้การแสดงออกของอาร์เอ็นเอหรือโปรตีนไม่ตอบสนองต่อสิ่งเร้าภายนอกอีกต่อไป เช่นที่เกิดในกระบวนการติดยาหรือการเกิดเนื้อมะเร็ง

การลดและการเพิ่มหน่วยรับของเซลล์[แก้]

เซลล์ที่ยังมีชีวิตทั้งหมดสามารถรับและประมวลสัญญาณ (เคมี) ที่เกิดนอกเซลล์ อาศัยโปรตีนที่เรียกว่าหน่วยรับ (receptor) ซึ่งมักฝังอยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์โดยปรากฏที่ผิว เมื่อสัญญาณเช่นนี้ทำปฏิกิริยากับหน่วยรับ ก็เท่ากับบอกให้เซลล์ทำอะไรอย่างใดอย่างหนึ่ง เช่น แบ่งเซลล์ ตาย หรือให้ผลิตสาร ปล่อยให้สารเข้าในเซลล์ หรือปล่อยให้สารออกมาจากเซลล์ สมรรถภาพของเซลล์ในการตอบสนองต่อสัญญาณเคมีเช่นนี้อาศัยหน่วยรับที่สามารถรับสัญญาณนั้นได้ ยิ่งมีหน่วยรับต่อสัญญาณเคมีหนึ่ง ๆ เท่าไร เซลล์ก็จะตอบสนองต่อสัญญาณนั้นมากขึ้นเท่านั้น

หน่วยรับสามารถสร้าง คือแสดงออก อาศัยคำสั่งในดีเอ็นเอของเซลล์ สามารถเพิ่มผ่านกระบวนการ upregulation เมื่อสัญญาณอ่อน หรือลดลงผ่านกระบวนการ downregulation เมื่อสัญญาแรง[1] ยังมีระบบลดและเพิ่มหน่วยรับของเซลล์โดยขึ้นอยู่กับความจำเป็นของเซลล์ด้วย

การลดหน่วยรับยังอาจเกิดถ้าหน่วยรับได้รับลิแกนด์มากเกินอยู่เรื่อย ๆ ไม่ว่าจะเป็นลิแกนด์ที่เกิดในร่างกายหรือเป็นยาที่มาจากนอกร่างกาย ซึ่งทำให้เซลล์ตอบสนองต่อลิแกนด์นั้นน้อยลง (desensitization) หรือทำให้เซลล์กลืนหน่วยรับนั้นเข้าไปในเซลล์ (internalization) นี่เห็นเป็นปกติในหน่วยรับฮอร์โมนของสัตว์ เทียบกับการเพิ่มหน่วยรับที่มีผลเป็นเซลล์ที่ไวตอบสนองต่อลิแกนด์นั้นมากขึ้น โดยเฉพาะเมื่อได้รับยาที่เป็นปฏิปักษ์ต่อหน่วยรับ (receptor antagonist)[A] หรือการไม่ได้ลิแกนด์นั้นนาน ๆ

สารทำการของหน่วยรับ (receptor agonist) บางอย่างอาจมีผลให้เซลล์ลดจำนวนหน่วยรับนั้น ๆ เทียบกับสารปฏิปักษ์ต่อหน่วยรับที่โดยมากก็จะทำให้เซลล์เพิ่มหน่วยรับนั้น ๆ มากขึ้นอย่างชั่วคราว ความไม่สมดุลจากการเปลี่ยนแปลงเช่นนี้อาจก่ออาการขาดยาเมื่อหยุดยาที่ได้ใช้มาเป็นเวลานาน แต่สารปฏิปักษ์ต่อหน่วยรับบางอย่างก็ทำให้หน่วยรับเสียหายเร็วกว่าที่เซลล์จะสามารถเพิ่มหน่วยรับที่ใช้การได้

การเพิ่มและการลดหน่วยรับยังสามารถเกิดตอบสนองต่อพิษหรือฮอร์โมน ตัวอย่างการเพิ่มหน่วยรับเห็นได้ในช่วงตั้งครรภ์ที่ฮอร์โมนทำให้เซลล์ในมดลูกไวต่อออกซิโตซินมากขึ้น

ตัวอย่างการลดหน่วยรับ[แก้]

ระดับฮอร์โมนอินซูลินที่เพิ่มขึ้นในเลือดจะจุดชนวนให้ร่างกายลดจำนวนหน่วยรับที่สัมพันธ์กัน[3] คือเมื่ออินซูลินจับกับหน่วยรับที่ผิวของเซลล์ คอมเพล็กซ์หน่วยรับก็จะผ่านกระบวนการ endocytosis แล้วดูดเข้าไปในเซลล์ แล้วเอนไซม์ของไลโซโซมในเซลล์ก็จะย่อยสลายมันต่อไป[4] การนำอินซูลินเข้าไปในเซลล์เช่นนี้นอกจากจะเป็นวิถีการย่อยสลายฮอร์โมน ยังเป็นการควบคุมจำนวนหน่วยรับอินซูลินที่ผิวของเซลล์[5] คือเมื่อฮอร์โมนในเลือดเข้มข้น หน่วยรับอินซูลินที่ผิวของเซลล์จะค่อย ๆ ลดลงเพราะการกลืนหน่วยรับเข้าไปแล้วย่อยสลายเร็วขึ้นเพราะการจับกับฮอร์โมนเพิ่มขึ้น[6] อัตราการสังเคราะหน่วยรับใหม่ภายในร่างแหเอนโดพลาซึมแล้วแทรกเข้าไปที่เยื่อหุ้มเซลล์จะไม่ทันอัตราการย่อยสลายหน่วยรับ ในระยะยาว การเสียหน่วยรับอินซูลินที่เซลล์ทำเองเท่ากับลดความไวของเซลล์ต่อความเข้มข้นฮอร์โมนที่สูงขึ้น[6]

กระบวนการนี้สามารถเห็นได้ที่หน่วยรับอินซูลินเช่นที่พบในเซลล์ตับของคนไข้โรคเบาหวานประเภทที่ 2[7] เพราะระดับกลูโคสของคนน้ำหนักเกินจะสูงขึ้นเซลล์ไอส์เลตออฟลังเกอร์ฮันส์ (หรือ β-cell) ในตับอ่อนจะต้องหลั่งอินซูลินมากกว่าปกติเพื่อให้เลือดกลับคืนสู่ภาวะธำรงดุล[8] ระดับอินซูลินที่สูงขึ้นเสมอ ๆ ซึ่งตอบสนองต่อระดับกลูโคสที่สูงขึ้นในเลือด จะทำให้หน่วยรับบนเซลล์ตับลดลงทำให้บุคคลนั้นดื้ออินซูลินเพราะเซลล์ไวต่ออินซูลินน้อยลง ซึ่งเห็นได้ในการสร้างกลูโคสใหม่ (gluconeogenesis) ที่ยังดำเนินต่อไปของตับแม้ระดับกลูโคสจะสูงอยู่แล้ว นี่เป็นกระบวนการให้ดื้ออินซูลิน ซึ่งต่อไปจะกลายเป็นโรคเบาหวานที่เกิดในวัยผู้ใหญ่[9]

ตัวอย่างอีกอย่างก็คือ โรคเบาจืด (diabetes insipidus) ซึ่งมีอาการเป็นการถ่ายปัสสาวะจาง ๆ ปริมาณมากและหิวน้ำเพิ่ม เพราะไตไม่ไวต่อฮอร์โมน arginine vasopressin ซึ่งเป็นสารควบคุมให้เก็บน้ำในร่างกายอีกต่อไป

การติดยาเสพติด[แก้]

งานศึกษาครอบครัว การรับบุตรบุญธรรม และแฝดได้ระบุว่า มีองค์ประกอบที่สามารถสืบทอดทางพันธุกรรมได้ถึง 50% ในการติดยาเสพติด[10]

ในบุคคลที่อ่อนแอทางพันธุกรรม การได้รับยาเสพติดซ้ำ ๆ ในวัยรุ่นหรือวัยผู้ใหญ่เป็นเหตุให้ติดยาเพราะลดและเพิ่มการแสดงออกของยีนและไมโครอาร์เอ็นเอโดยเฉพาะ ๆ ที่คงยืนผ่านกระบวนการเปลี่ยนแปลงแบบอีพีเจเนติกส์[11] ซึ่งพบว่าเกิดที่เขตระบบรางวัลของสมอง เช่นที่ nucleus accumbens[11]

โรคมะเร็ง[แก้]

ความเสียหายต่อดีเอ็นเอดูเหมือนจะเป็นเหตุหลักของโรคมะเร็ง[12][13] ถ้ากระบวนการซ่อมดีเอ็นเอแบบแม่นยำ (accurate DNA repair) ไม่เพียงพอ ความเสียหายต่อดีเอ็นเอมักจะสะสมเพิ่มพูนขึ้น ความเสียหายที่ไม่ได้ซ่อมสามารถเพิ่มความผิดพลาดเหตุการกลายพันธุ์ในช่วงการถ่ายแบบ (DNA replication) เพราะกระบวนการ translesion synthesis[B] ที่มักคลาดเคลื่อน ความเสียหายต่อดีเอ็นเอยังสามารถเพิ่มความเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์ เนื่องกับความคลาดเคลื่อนช่วงการซ่อมดีเอ็นเอ[15][16] การกลายพันธุ์และการเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์สามารถก่อมะเร็ง ดังนั้น การลดและการเพิ่มองค์ประกอบของเซลล์เนื่องกับยีนที่ได้ซ่อม คือที่เปลี่ยนการแสดงออกของยีน น่าจะเป็นเหตุหลักของมะเร็งที่แย่ลง ๆ[17][18]

งานศึกษาหนึ่งได้สรุปว่า การลดการแสดงออกทางอีพีเจเนติกส์ของยีนซ่อมดีเอ็นเอ คือ MGMT เกิดในมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ 93%, ในมะเร็งกระเพาะอาหาร 88%, ในมะเร็งไทรอยด์ 74%, ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ 40-90% และในมะเร็งสมอง 50%[ต้องการอ้างอิง] โดยนัยเดียวกัน การลดการแสดงออกทางอีพีเจเนติกส์ของยีน LIG4 เกิดในมะเร็งลำไส้ใหญ่ 82% และการลดการแสดงออกของยีน NEIL1 เกิดในมะเร็งศีรษะและคอ 62% และในมะเร็งปอดประเภท (NSCLC) 42%

การเพิ่มการแสดงออกทางอีพีเจเนติกส์ของยีนซ่อมดีเอ็นเอ PARP1 และ FEN1 เกิดในโรคมะเร็งหลายอย่าง PARP1 และ FEN1 เป็นยีนจำเป็นในการซ่อมดีเอ็นเอโดยวิธี microhomology-mediated end joining ซึ่งมักคลาดเคลื่อนและทำให้กลายพันธุ์ ถ้าวิถีนี้ทำงานเพิ่มขึ้น การกลายพันธุ์ที่เกินไปอาจก่อมะเร็ง PARP1 จะแสดงออกมากเกินในมะเร็งเม็ดเลือดขาวเหตุไทโรซีน (tyrosine kinase-activated leukemias), ในนิวโรบลาสโตมา, ในเนื้องอกอัณฑะและที่เกี่ยวกับเซลล์สืบพันธุ์อื่น ๆ และใน Ewing's sarcoma ส่วน FEN1 จะแสดงออกเกินในมะเร็งเต้านม มะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งกระเพาะอาหาร นิวโรบลาสโตมา มะเร็งตับอ่อน และมะเร็งปอดโดยมาก

ดูเพิ่ม[แก้]

เชิงอรรถ[แก้]

  1. receptor antagonist สารต้านหน่วยรับ หรือสารปฏิปักษ์ต่อหน่วยรับ (receptor antagonist) เป็นลิแกนด์ของหน่วยรับ หรือเป็นยาที่ระงับหรือชะลอการตอบสนองทางชีวภาพของเซลล์โดยเข้ายึดกับหน่วยรับโดยไม่มีผลให้เกิดการตอบสนองเหมือนกับที่สารทำการของหน่วยรับ (agonist) ย่อมทำให้เกิด[2]
  2. translesion synthesis (TLS) เป็นกระบวนการที่ทนความเสียหายต่อดีเอ็นเอ ที่ช่วยให้สามารถถ่ายแบบข้ามส่วนดีเอ็นเอที่เสียหาย[14]

อ้างอิง[แก้]

  1. "Explain To Me: Receptor Upregulation/Downregulation". สืบค้นเมื่อ 2017-01-07.
  2. "Pharmacology Guide: In vitro pharmacology: concentration-response curves". GlaxoWellcome. คลังข้อมูลเก่า เก็บจาก แหล่งเดิม เมื่อ 2019-07-26. สืบค้นเมื่อ 2007-12-06. Unknown parameter |deadurl= ignored (help)
  3. "On the Mechanism of Ligand-induced Down-Regulation of Insulin Receptor Level in the Liver Cel". The Journal of Biological Chemistry. 256.
  4. ข้อผิดพลาด Lua ใน มอดูล:Citation/CS1 บรรทัดที่ 3512: invalid value (nil) at index 2 in table for 'concat'
  5. Carpentier, J.-L. (1994). "Insulin receptor internalization: molecular mechanisms and physiopathological implications". Diabetologia (ภาษาอังกฤษ). 37 (2): S117–S124. doi:10.1007/BF00400835.
  6. 6.0 6.1 Sherwood, Lauralee; Klandorf, Hillar; Yancey, Paul (2012-01-01). Animal Physiology: From Genes to Organisms (ภาษาอังกฤษ). Cengage Learning. ISBN 978-1133709510.
  7. Fröjdö, Sara; Vidal, Hubert; Pirola, Luciano (2009-02-01). "Alterations of insulin signaling in type 2 diabetes: A review of the current evidence from humans". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1792 (2): 83–92. doi:10.1016/j.bbadis.2008.10.019. PMID 19041393.
  8. ข้อผิดพลาด Lua ใน มอดูล:Citation/CS1 บรรทัดที่ 3512: invalid value (nil) at index 1 in table for 'concat'
  9. "Protein Controversies in Diabetes". journal.diabetes.org. คลังข้อมูลเก่า เก็บจาก แหล่งเดิม เมื่อ 2020-10-07. สืบค้นเมื่อ 2016-11-20.
  10. Walker, DM; Nestler, EJ (2018). Neuroepigenetics and addiction. Handb Clin Neurol. Handbook of Clinical Neurology. 148. pp. 747–765. doi:10.1016/B978-0-444-64076-5.00048-X. ISBN 9780444640765. PMC 5868351. PMID 29478612.
  11. 11.0 11.1 Nestler, EJ (January 2014). "Epigenetic mechanisms of drug addiction". Neuropharmacology. 76 Pt B: 259–68. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.04.004. PMC 3766384. PMID 23643695.
  12. Kastan, MB (2008). "DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture". Mol. Cancer Res. 6 (4): 517–24. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0020. PMID 18403632.
  13. Bernstein, C; Prasad, AR; Nfonsam, V; Bernstein, H. (2013). "Chapter 16: DNA Damage, DNA Repair and Cancer". ใน Chen, Clark (บ.ก.). New Research Directions in DNA Repair. p. 413. ISBN 978-953-51-1114-6.
  14. "Eukaryotic Translesion Polymerases and Their Roles and Regulation in DNA Damage Tolerance". March 2009. PMID 19258535. Cite journal requires |journal= (help)
  15. O'Hagan, HM; Mohammad, HP; Baylin, SB (2008). Lee, Jeannie T (บ.ก.). "Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island". PLoS Genet. 4 (8): e1000155. doi:10.1371/journal.pgen.1000155. PMC 2491723. PMID 18704159.
  16. Cuozzo, C; Porcellini, A; Angrisano, T; Morano, A; Lee, B; Di Pardo, A; Messina, S; Iuliano, R; Fusco, A; Santillo, MR; Muller, MT; Chiariotti, L; Gottesman, ME; Avvedimento, EV (July 2007). "DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation". PLoS Genet. 3 (7): e110. doi:10.1371/journal.pgen.0030110. PMC 1913100. PMID 17616978.
  17. O'Hagan, HM; Mohammad, HP; Baylin, SB (2008). "Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island". PLoS Genetics. 4 (8): e1000155. doi:10.1371/journal.pgen.1000155. PMC 2491723. PMID 18704159.
  18. Cuozzo, C; Porcellini, A; Angrisano, T; และคณะ (July 2007). "DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation". PLoS Genetics. 3 (7): e110. doi:10.1371/journal.pgen.0030110. PMC 1913100. PMID 17616978.

อ้างอิงอื่น ๆ[แก้]

  • Sherwood, L. (2004). Human Physiology From Cells to Systems, 5th Ed (p. 680). Belmont, CA: Brooks/Cole-Thomson Learning
  • Wilmore, J., Costill, D. (2004). Physiology of Sport and Exercise, 3rd Ed (p. 164). Champaign, IL: Human Kinetics

แหล่งข้อมูลอื่น[แก้]