แอลฟาวัน-แอนติทริปซิน

จากวิกิพีเดีย สารานุกรมเสรี
ไปยังการนำทาง ไปยังการค้นหา
Serpin family A member 1
Identifiers
Aliasesprotease inhibitor 1 (anti-elastase)alpha-1-antitrypsinepididymis secretory sperm binding proteinalpha-1 antitrypsinalpha-1 protease inhibitoralpha-1-antiproteinaseserine (or cysteine) proteinase inhibitorclade Amember 1serpin peptidase inhibitor clade A (alpha-1antiproteinaseantitrypsin) member 1serpin peptidase inhibitorclade A (alpha-1 antiproteinaseantitrypsin)member 1serpin peptidase inhibitor clade A member 1alpha-1-antitrypsin short transcript variant 1C5alpha-1-antitrypsin nullalpha-1-antitrypsinalpha-1-antitrypsin short transcript variant 1C4serpin A1SERPINA1
External IDsGeneCards: [1]
RNA expression pattern
PBB GE SERPINA1 211429 s at fs.png
More reference expression data
Orthologs
SpeciesHumanMouse
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

n/a

n/a

RefSeq (protein)

n/a

n/a

Location (UCSC)n/an/a
PubMed searchn/an/a
Wikidata
View/Edit Human
แอลฟาวัน-แอนติทริปซิน
A1AT.png
ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้าAralast, Zemaira, Glassia, others[1]
AHFS/Drugs.comMonograph
ข้อมูลทะเบียนยา
ช่องทางการรับยาฉีดเข้าหลอดเลือดดำ
รหัส ATC
กฏหมาย
สถานะตามกฏหมาย
  • UK: POM (Prescription only) [2]
  • US: ℞-only
  • In general: ℞ (Prescription only)
ตัวบ่งชี้
เลขทะเบียน CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEMBL
ECHA InfoCard100.029.919
ข้อมูลทางกายภาพและเคมี
สูตรC2001H3130N514O601S10
มวลต่อโมล44324.5
  (verify)
Pharmaklog.png สารานุกรมเภสัชกรรม

แอลฟาวัน-แอนติทริปซิน (อังกฤษ: Alpha-1 antitrypsin หรือ α1-antitrypsin; สัญลักษณ์: A1AT, α1AT, A1A , AAT) เป็นโปรตีนในกลุ่มเซอร์ปิน ถูกถอดรหัสได้จากยีน SERPINA1 บนโครโมโซมคู่ที่ 14 ออกฤทธิ์เป็นสารต้านโปรตีเอส จึงเป็นที่รู้จักกันในอีกชื่อ คือ alpha1–proteinase inhibitor (A1PI) หรือ alpha1-antiproteinase (A1AP) เนื่องจากสามารถออกฤทธิ์ต้านโปรตีเอสได้หลายชนิด ไม่เฉพาะแค่ทริปซิน[3] ในเอกสารชีวการแพทย์สมัยก่อน บางครั้งอาจเรียกโปรตีนชนิดนี้ว่า serum trypsin inhibitor (STI, สารต้านทริปซินในเลือด) เนื่องจากในการศึกษาช่วงแรกนั้น โปรตีนชนิดนี้มีความคุณสมบัติเด่นในการเป็นตัวยับยั้งทริปซิน[4] ด้วยการที่ออกฤทธิ์เป็นสารต้านเอนไซม์ A1AT จึงช่วยปกป้องเนื้อเยื่อต่างๆ จากเอนไซม์หลายชนิดที่ถูกหลั่งออกมาจากเซลล์ที่เกี่ยวเนื่องกับการอักเสบ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง นิวโตรฟิลอีลาสเตส[4] ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ถูกหลั่งออกมาเพื่อทำลายแบคทีเรียแปลกปลอม และอาจทำให้เนื้อเยื่อปกติของร่างกายได้รับความเสียดายได้[5] นอกจากนี้ A1AT ยังสามารถจับกับอีลาสเตสบนผิวเซลล์ที่ทำหน้าที่ถ่ายโอนสัญญาณในการกระตุ้นการเคลื่อนที่ของเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นได้ด้วย[6]

A1AT มีค่าอ้างอิงในกระแสเลือดระหว่าง 0.9–2.3 กรัม/ลิตร (ในสหรัฐ ค่านี้จะแสดงในหน่วย มิลลิกรัม/เดซิลิตร หรือไมโครโมล) แต่ค่าความเข้มข้นนี้อาจเพิ่มขึ้นในภาวะที่มีการอักเสบเฉียบพลัน[4] กรณีที่มีปริมาณหรือการทำหน้าที่ของ A1AT ผิดปกติ เช่น ในภาวะพร่องแอลฟาวัน-แอนติทริปซิน จะทำให้มีนิวโตรฟิลอีลาสเตสในรูปอิสระมากเกินไปจนก่อให้เกิดความเสียหายแก่อีลาสติน เป็นผลให้เนื้อเยื่อปอดมีความยืดหยุ่นลดน้อยลง และเกิดความผิดปกติของระบบทางเดินหายใจได้ในที่สุด อาทิ โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง[7] โดยปกติแล้ว A1AT ซึ่งถูกสร้างที่ตับจะเข้าสู่กระแสเลือดเพื่อเข้าจับกับเอนไซม์เป้าหมาย แต่ในกรณีภาวะพร่องแอลฟาวัน-แอนติทริปซินนั้น A1AT จะไม่สามารถเข้าสู่กระแสเลือดได้ และทำให้เกิดโรคตับแข็งได้ในที่สุด โดยหากเกิดอาจจำเป็นต้องมีการปลูกถ่ายตับเพื่อรักษาความผิดปกติดังกล่าว[8] นอกเหนือจากตับแล้ว A1AT ยังถูกสร้างได้โดยเซลล์ในไขกระดูก, เซลล์ลิมโฟไซต์และโมโนไซต์ในระบบน้ำเหลือง รวมไปถึงพาเนทเซลล์ในลำไส้เล็กด้วย[9]

การยับยั้งการทำงานของ A1AT โดยเอนไซม์อื่นที่ไม่ใช่อีลาสเตสที่ถูกหลั่งออกมาในระหว่างที่มีการอักเสบหรือการติดเชื้อจะทำให้เกิดการเคลื่อนที่ของทีเซลล์ไปยังตำแหน่งที่เกิดความผิดปกติได้อย่างแม่นยำ (T cell)by ด้วยเหตุนี้ จึงพออนุมานได้ว่า นอกจาก A1AT จะมีบทบาทในการเคลื่อนที่ของลิมโฟไซต์ไปยังเนื้อเยื่อเป้าหมาย ซึ่งเป็นกระบวนการตอบสนองขั้นต้นของระบบภูมิคุ้มกัน ยังมีส่วนสำคัญต่อการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันในระยะหลังด้วย[10]

A1AT จัดเป็นทั้งสารยับยั้งโปรตีเอสที่สร้างได้ภายในร่างกายและยาที่จัดเป็นสารยับยั้งโปรตีเอสที่รับจากภายนอก โดย A1AT ในรูปแบบยาจะได้จากการสกัดจากเลือดที่ได้จากการบริจาคโลหิต และจำหน่ายในตลาดยา ทั้งภายใต้ชื่อที่ไม่เป็นกรรมสิทธิ์คือ alpha1–proteinase inhibitor และชื่อการค้าต่างๆ (ได้แก่ Aralast NP, Glassia, Prolastin, Prolastin-C และ Zemaira) นอกจากนี้ ในปัจจุบันยังมีการใช้ A1AT ที่ได้จากการสร้างดีเอ็นเอสายผสมแต่จำกัดแค่การใช้ในงานวิจัยทางการแพทย์เท่านั้น

ประวัติ[แก้]

แอลฟาวัน-แอนติทริปซินถูกค้นพบครั้งแรกโดย Fermi และ Pernossi เมื่อ ค.ศ. 1894[11] และสามารถสกัดแยกตัวอย่างออกมาได้สำเร็จในปี ค.ศ. 1955 โดย Schultze และได้มีการกำหนดให้เรียกสารนี้ว่า แอลฟาวัน-แอนติทริปซิน เนื่องจากสารดังกล่าวสามารถสกัดได้จากแอลฟาวัน-กลอบูลินและมีความสามารถในการยับยั้งการทำงานของทริปซิน[12] ในปี ค.ศ. 1965 Axelsson และ Laurell ได้ค้นพบว่า ความผันแปรทางพันธุกรรมของอัลลีลที่สร้าง A1AT อาจเกี่ยวข้องกับโรคที่เกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรมบางอย่าง[13]

ในปี ค.ศ. 1985 ได้มีการคิดค้นระบบการตั้งชื่อของโปรตีนในกลุ่มสารที่ออกฤทธิ์ยับยั้งซีรีสโปรตีเอส (serine proteinase inhibitor) หรือเซอร์ปิน มาใช้ จึงได้มีการกำหนดชื่อให้แอลฟาวัน-แอนติทริปซิน ซึ่งเป็นโปรตีนชนิดแรกที่ถูกค้นพบในกลุ่มนี้ให้อยู่ในเคลดเอ ลำดับที่ 1 ใช้ชื่อสัญลักษณ์แทนว่า SERPINA1[14]

บทบาทและหน้าที่[แก้]

โปรตีนในกลุ่มเซอร์ปินส่วนใหญ่จะเข้าจับและยับยั้งการทำงานของเอนไซม์เป้าหมายโดยการสร้างพันธะโคเวเลนต์ ซึ่งในสภาวะปกติเอนไซม์เหล่านี้จะถูกหลั่งออกมาในระดับความเข้มข้นที่ต่ำมากและจะถูกกำจัดออกไปจากระบบโดยโปรตีนที่ต้านการทำงานของเอนไซม์เหล่านั้นได้ภายในระยะเวลาอันรวดเร็ว ซึ่ง A1AT ก็เป็นโปรตีนอีกชนิดหนึ่งที่มีการทำงานในรูปแบบดังกล่าว ในแต่สภาวะที่เกิดการอักเสบขึ้นเฉียบพลัน จะทำให้เกิดการกระตุ้นให้นิวโตรฟิลหลั่งเอนไซม์เหล่านี้มากขึ้น โดยเฉพาะเอนไซม์อีลาสเตส ทั้งเพื่อลดความเสียหายที่อาจเกิดกับเนื้อเยื่อที่เป็นผลมาจากสิ่งแปลกปลอมหรือการอักเสบนั้นๆ

นอกจากจะยับยั้งการทำงานของอีลาสเตสเพื่อไม่ให้เกิดความเสียหายกับเนื้อเยื่อมาเกินเกินไป A1AT ยังสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการเคลื่อนที่ของลิมโฟไซต์ผ่านเนื้อเยื่อต่างๆ ซึ่งรวมไปถึงการกระตุ้นให้ทีเซลล์ที่ยังไม่เจริญหรือไทโมไซต์ ซึ่งถูกสร้างขึ้นในไขกระดูกให้เคลื่อนที่ผ่านกระแสเลือดเพื่อไปยังต่อมไทมัส ที่ซึ่งไทโมไซต์จะถูกเปลี่ยนเป็นทีเซลล์จะถูกเปลี่ยนให้อยู่ในรูปที่เจริญเต็มที่และทำงานได้ ซึ่งจะถูกหลั่งเข้าสู่กระแสเลือดเพื่อตอบสนองปัจจัยกระตุ้นต่อไป[15]

ความผิดปกติ[แก้]

ภาพแสดงโครงสร้างผลึกของแอลฟาวัน-แอนติทริปซิน (ขาว) พร้อมกัยวงศูนย์ปฏิกิริยา (reactive centre loop; RCL – สีน้ำเงิน) และแผ่น A sheet (สีม่วงอ่อน) (PDB: 1QLP)

ความผิดปกติที่เกี่ยวเนื่องกับ A1AT รวมถึงภาวะพร่องแอลฟาวัน-แอนติทริปซิน จัดเป็นความผิดปกติทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดแบบยีนเด่นอีกชนิดหนึ่ง (autosomal dominant hereditary disorders) ซึ่งจะการเกิดการทำลายเนื้อเยื่อต่างๆ อย่างต่อเนื่องโดยปราศจากการยับยั้งจากสารต้านเอนไซม์ โดยเฉพาะเนื้อเยื่อปอด ซึ่งอาจทำให้เกิดโรคถุงลมโป่งพองได้ในที่สุด[16] นอกจากนี้ยังมีหลักฐานเชิงประจักษ์ที่แสดงให้เห็นว่า การสูบบุหรี่จะทำให้เกิดการออกซิเดชันของกรดอะมิโนมีไธโอนีนตำแหน่งที่ 358 ของ A1AT ซึ่งเป็นส่วนสำคัญที่ใช้ในการเข้าจับกับเอนไซม์อีลาสเตส[17] ด้วยเหตุผลดังข้างต้น จึงอาจคาดการณ์ได้ว่า กระบวนการดังกล่าวเป็นอีกสาเหตุหนึ่งที่ทำให้ผู้สูบบุหรี่หรือผู้สูบบุหรี่มือสองสามารถเกิดภาวะถุงลมโป่งพองได้ นอกจากนี้ เนื่องด้วย A1AT ถูกพบได้มากที่ตับ การกลายพันธุ์ของยีน SERPINA1 ที่ควบคุมการถอดรหัสการสร้าง A1AT จะทำให้เกิดการม้วนพับของสายโปรตีนและการหลั่ง A1AT ออกสู่กระแสเลือดผิดปกติ จนนำไปสู่การเกิดโรคตับแข็งในที่สุด ซึ่งความผิดปกติดังกล่าวสามารถตรวจสอบได้ด้วยการเจาะชื้นเนื้อตับเพื่อนำมาย้อมสีชนิด Periodic acid–Schiff stain (PAS) ซึ่งจะพบกลุ่มก้อนที่เกิดจากสีย้อมมากมายภายในบริเวณ periportal ของเซลล์ตับ.

นอกจากนี้ยังมีรายงานการเกิดการกลายพันธุ์ของยีน SERPINA1 โดยเกิดการแทนที่กรดอะมิโนมีไธโอนีนที่ตำแหน่ง 358 ด้วยอาร์จินีน ซึ่งทำให้ A1AT ที่เกิดการกลายพันธุ์นี้ (α1-Antitrypsin Pittsburgh; PiPittsburgh) มีฤทธิ์คล้ายแอนติทรอมบิน III คือ ต้านการทำงานของทรอมบิน เป็นผลให้เกิดภาวะเลือดออกง่าย และเสียชีวิตได้ในที่สุด[18]

ในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์พบว่ามีการสร้างภูมิต้านเนื้อเยื่อตนเองขึ้นมาในน้ำไขข้อเพื่อต้าน A1AT ที่ผ่านการเกิดปฏิกิริยาคาร์บามิเลชั่นแล้ว (carbamylated A1AT) ซึ่งบ่งชี้ได้ว่า A1AT อาจมีบทบาทในการต้านการอักเสบหรือปกป้องเนื้อเยื่ออื่นๆ อีกนอกเหนือจากเนื้อเยื่อปอด โดยภูมิต้านทานดังกล่าวมีความสัมพันธ์กันกับอาการของโรคที่รุนแรงขึ้น ซึ่งจะสามารถติดตามวัดค่าได้หลายปีก่อนที่จะเริ่มมีการแสดงอาการของโรค และอาจใช้ทำนายการพัฒนาของโรคในผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าวได้ ดังนั้น ในปัจจุบันจึงมีการพัฒนาวิธีการตรวจวัด carbamylated A1AT เพื่อใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (antigenic biomaker) ในกลุ่มผู้ป่วยดังกล่าว[19]

การกลายพันธุ์[แก้]

A1AT มีน้ำหนักโมเลกุลประมาณ 52-กิโลดัลตัน ทั้งชนิดที่เป็นเซอร์ปินในร่างกายและชนิดที่จัดเป็นยา จัดเป็นเซอร์ปินที่มีความโดดเด่นและเป็นที่สนใจในการศึกษาทางการแพทย์ปัจจุบันมากที่สุด ถูกถอดรหัสได้จากยีน SERPINA1 ที่อยู่บนแขนข้างยาวของโครโมโซมคู่ที่ 14 (14q32.1) ความผันแปรทางพันธุกรรมของยีนในตำแหน่งดังกล่าวถูกค้นพบแล้วมากกว่า 100 รูปแบบ โดยกลุ่มประชากรในยุโรปตะวันตกเฉียงเหนือถือเป็นกลุ่มประชากรที่มีความเสี่ยงต่อการได้รีบยีนกลายพันธุ์ชนิด Z ของ SERPINA1 (Glu342Lys บน M1A, rs28929474) ซึ่งเป็นรูปแบบการกลายพันธุ์ที่พบได้มากที่สุดของยีนในตำแหน่งดังกล่าว

การใช้ประโยชน์ทางการแพทย์[แก้]

ดูเพิ่ม[แก้]

อ้างอิง[แก้]

  1. "Alpha-1-Proteinase Inhibitor, Human". Drugs.com. 4 May 2020. สืบค้นเมื่อ 11 May 2020.
  2. "Respreeza - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc). 10 October 2018. สืบค้นเมื่อ 11 May 2020.
  3. Gettins PG (December 2002). "Serpin structure, mechanism, and function". Chemical Reviews. 102 (12): 4751–804. doi:10.1021/cr010170. PMID 12475206.
  4. 4.0 4.1 4.2 Kushner, Mackiewicz A (1993). The acute phase response: an overview. Acute-phase glycoproteins: molecular biology, biochemistry and clinical applications. CRC Press. pp. 3–19.
  5. Belaaouaj A, Kim KS, Shapiro SD (August 2000). "Degradation of outer membrane protein A in Escherichia coli killing by neutrophil elastase". Science. 289 (5482): 1185–8. doi:10.1126/science.289.5482.1185. PMID 10947984.
  6. Guttman O, Baranovski BM, Schuster R, Kaner Z, Freixo-Lima GS, Bahar N, Mizrahi MI, Brami I, Ochayon DE, Lewis EC (February 2015). "Acute-phase protein α1-anti-trypsin: diverting injurious innate and adaptive immune responses from non-authentic threats". Clinical & Experimental Immunology. 179 (2): 161–172. doi:10.1111/cei.12476. PMC 4298394. PMID 25351931.
  7. "alpha-1 antitrypsin deficiency". Genetics Home Reference (ภาษาอังกฤษ). January 2013. สืบค้นเมื่อ 12 December 2017.
  8. Patel, Dhiren; Teckman, Jeffrey H. (November 2018). "Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Liver Disease". Clinics in Liver Disease (ภาษาอังกฤษ). 22 (4): 643–655. doi:10.1016/j.cld.2018.06.010. PMID 30266154.
  9. Winkler IG, Hendy J, Coughlin P, Horvath A, Lévesque JP (April 2005). "Serine protease inhibitors serpina1 and serpina3 are down-regulated in bone marrow during hematopoietic progenitor mobilization". The Journal of Experimental Medicine. 201 (7): 1077–88. doi:10.1084/jem.20042299. PMC 2213124. PMID 15795238.
  10. Richler R, Forssmann W, Henschler R (June 2017). "Current developments in mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells and their interaction with nicehes in bone marrow". Transfus Med Hemother. 44 (3): 151–164. doi:10.1159/000477262. PMC 5473067. PMID 28626366.
  11. Fermi C, Pernossi L (1894). "Untersuchungen uber die enzyme, Vergleichende Studie". Z Hyg Infektionskr. 18 (1894): 83-9.
  12. Schultze HE, Göllner I, Heide K, Schönenberger M, and Schwick G (1955). "Zur Kenntnis der α-Globuline des menschlichen Normalserums". Naturforsch. 10 (8): 463-73.
  13. Axelsson U, Laurell CB (November 1965). "Hereditary variants of serum alpha-1-antitrypsin". American Journal of Human Genetics. 17 (6): 466–72. PMC 1932630. PMID 4158556.
  14. Carrell R, Travis J (1985). "α1-Antitrypsin and the serpins: variation and countervariation". Trends Biochem Sci. 10 (1): 20-4. doi:10.1016/0968-0004(85)90011-8.
  15. Lapidot T, Petit I (September 2012). "Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells". Exp Hematol. 30 (9): 973–981. doi:10.1016/s0301-472x(02)00883-4. PMID 12225788.
  16. DeMeo DL, Silverman EK (March 2004). "Alpha1-antitrypsin deficiency. 2: genetic aspects of alpha(1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk". Thorax. 59 (3): 259–64. doi:10.1136/thx.2003.006502. PMC 1746953. PMID 14985567.
  17. Taggart C, Cervantes-Laurean D, Kim G, McElvaney NG, Wehr N, Moss J, Levine RL (September 2000). "Oxidation of either methionine 351 or methionine 358 in alpha 1-antitrypsin causes loss of anti-neutrophil elastase activity". The Journal of Biological Chemistry. 275 (35): 27258–65. doi:10.1074/jbc.M004850200. PMID 10867014.
  18. Owen MC, Brennan SO, Lewis JH, Carrell RW (September 1983). "Mutation of antitrypsin to antithrombin. alpha 1-antitrypsin Pittsburgh (358 Met leads to Arg), a fatal bleeding disorder". The New England Journal of Medicine. 309 (12): 694–8. doi:10.1056/NEJM198309223091203. PMID 6604220.
  19. Verheul MK, Yee A, Seaman A, Janssen GM, van Veelen PA, Drijfhout JW, Toes RE, Mahler M, Trouw LA (June 2017). "Identification of carbamylated alpha 1 anti-trypsin (A1AT) as an antigenic target of anti-CarP antibodies in patients with rheumatoid arthritis". Journal of Autoimmunity. 80: 77–84. doi:10.1016/j.jaut.2017.02.008. PMID 28291659.

แหล่งข้อมูลอื่น[แก้]