ข้ามไปเนื้อหา

หน่วยรับที่จับคู่กับจีโปรตีน

จากวิกิพีเดีย สารานุกรมเสรี
GPCR
หน่วยรับคือ beta-2 adrenergic receptor ของมนุษย์เมื่อรวมเป็นคอมเพล็กซ์กับยา carazolol ซึ่งมีฤทธิ์เป็น β-adrenergic receptor partial inverse agonist[1]
ป้ายระบุ
สัญลักษณ์7tm_1
พีแฟมPF00001
อินเทอร์โปรIPR000276
PROSITEPDOC00210
TCDB9.A.14
โอพีเอ็ม ซูเปอร์แฟมิลี6
โอพีเอ็ม โปรตีน1gzm
โครงสร้างแบบ α-helix โดยมีโดเมนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ 7 โดเมนของ G protein-coupled receptor

หน่วยรับที่จับคู่กับจีโปรตีน (อังกฤษ: G protein-coupled receptors ตัวย่อ GPCRs) ที่มีชื่ออื่น ๆ อีกว่า seven-(pass)-transmembrane domain receptors, 7TM receptors, heptahelical receptors, serpentine receptor, และ G protein-linked receptors (GPLR), เป็นกลุ่ม (family) โปรตีนหน่วยรับ (receptor) กลุ่มใหญ่ ที่ตรวจจับโมเลกุลนอกเซลล์ แล้วจุดชนวนวิถีการถ่ายโอนสัญญาณ (signal transduction) ภายในเซลล์ ซึ่งในที่สุดมีผลเป็นการตอบสนองของเซลล์ เป็นหน่วยรับที่จับคู่กับจีโปรตีน (G protein) ที่เรียกว่า seven-transmembrane receptor เพราะมีโครงสร้างที่ข้ามผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ถึง 7 ครั้ง[2]

GPCRs จะพบแต่ในยูแคริโอตรวมทั้งยีสต์, choanoflagellate[3], และสัตว์ ลิแกนด์ที่จับและเริ่มการทำงานของหน่วยรับเช่นนี้รวมทั้งสารประกอบไวแสง กลิ่น ฟีโรโมน ฮอร์โมน และสารสื่อประสาท โดยมีขนาดต่าง ๆ เริ่มตั้งแต่โมเลกุลเล็ก ๆ จนถึงเพปไทด์และโปรตีนขนาดใหญ่ GPCRs มีบทบาทในโรคหลายอย่าง และเป็นเป้าหมายการออกฤทธิ์ของยาปัจจุบันประมาณ 34%[4][5][6]

มีวิถีการถ่ายโอนสัญญาณสองอย่างเกี่ยวกับ GPCRs คือ[7]

  • cyclic adenosine monophosphate (cAMP) signal pathway
  • phosphatidylinositol signal pathway

เมื่อลิแกนด์จับกับ GPCR ก็จะทำให้หน่วยรับเปลี่ยนโครงรูปแบบ conformational change ซึ่งทำให้มีฤทธิ์เป็น guanine nucleotide exchange factor (GEF) แล้วสามารถเริ่มการทำงานของจีโปรตีน โดยแลกเปลี่ยน guanosine diphosphate (GDP) ที่ยึดกับจีโปรตีนกับ guanosine triphosphate (GTP) หน่วยย่อยแอลฟา (α subunit) ของจีโปรตีนบวกกับ GTP ที่ได้มาใหม่ ก็จะสามารถแยกตัวออกจากหน่วยย่อยบีตาและแกมมาแล้วออกฤทธิ์ต่อโปรตีนส่งสัญญาณภายในเซลล์อื่น ๆ หรือออกฤทธิ์โดยตรงต่อโปรตีนทำหน้าที่ (functional protein) ขึ้นอยู่กับชนิดของหน่วยย่อยแอลฟา (Gαs, Gαi/o, Gαq/11, Gα12/13)[8]: 1160 

ประวัติและความสำคัญ

[แก้]

รางวัลโนเบลสาขาเคมีปี 2012 ได้ให้กับงาน (ของ Brian Kobilka และ Robert Lefkowitz) ที่ "สำคัญต่อการเข้าใจว่า หน่วยรับที่จับคู่กับจีโปรตีนทำงานอย่างไร"[9] มีรางวัลโนเบลอย่างน้อย 7 รางวัลอื่น ๆ ที่ให้เกี่ยวกับการส่งสัญญาณที่อำนวยโดยจีโปรตีน[ต้องการอ้างอิง] โดยปี 2012 ยาที่ขายดีที่สุดในโลก 2 ชนิดจาก 10 ชนิดแรก คือ Fluticasone/salmeterol และ Abilify ออกฤทธิ์ที่หน่วยรับซึ่งจับคู่กับจีโปรตีน[10]

หมวดหมู่

[แก้]
การจัดหมวดหมู่ของ GPCRs Class A (Rhodopsin-like), Class B (Secretin-like), Class C (Glutamate Receptor-like), Others (Adhesion (33), Frizzled (11), Taste type-2 (25), unclassified (23)).[11]

ขนาดหมู่ใหญ่ (superfamily) ของ GPCR ยังไม่ชัดเจน แต่การวิเคราะห์ลำดับจีโนมในมนุษย์พยากรณ์ว่า ยีนมนุษย์เกือบ 800 ยีน (หรือประมาณ 4% ของจีโนมที่เข้ารหัสโปรตีน) เข้ารหัส GPCR[11] แม้จะมีการจัดหมวดหมู่ที่เสนอมากมาย แต่โดยคลาสสิกแล้ว หมู่ใหญ่จะแบ่งออกเป็น 3 ชั้น (class) คือ A, B และ C โดยไม่มีต้นกำเนิดของลำดับ (sequence homology) ร่วมกันในระหว่างชั้น

ชั้นใหญ่สุดก็คือชั้น A ซึ่งรวมยีน GPCR เกือบ 85% ในชั้นนี้ เกินครึ่งพยากรณ์ว่า เข้ารหัสหน่วยรับกลิ่น ในขณะที่เหลือจะจับกับลิแกนด์ซึ่งเป็นสารประกอบภายในร่างกายที่รู้จัก หรือจะจัดเป็นหน่วยรับกำพร้า (orphan receptor คือยังไม่รู้ว่ามีลิแกนด์เป็นอะไร) แม้ชั้นต่าง ๆ จะไม่มีต้นกำเนิดของลำดับร่วมกัน แต่ GPCR ทั้งหมดก็มีโครงสร้างและกลไกถ่ายโอนสัญญาณที่เหมือนกัน ชั้นนี้ยังแบ่งออกเป็นชั้นย่อยอีก 19 กลุ่ม คือ A1-A19[12]

งานปี 2006 ได้เสนอระบบการจัดหมวดหมู่ทางเลือกที่เรียกว่า GRAFS (Glutamate, Rhodopsin, Adhesion, Frizzled/Taste2, Secretin)[11]

ส่วนตามระบบจัดหมู่เป็น A-F แบบคลาสสิก GPCR สามารถจัดเป็น 6 ชั้น อาศัยต้นกำเนิดลำดับและความคล้ายคลึงกันในการทำงาน[13][14][15][16]

  • Class A (หรือ 1) (Rhodopsin-like)
  • Class B (หรือ 2) (Secretin receptor family)
  • Class C (หรือ 3) (Metabotropic glutamate/pheromone)
  • Class D (หรือ 4) (Fungal mating pheromone receptors)
  • Class E (หรือ 5) (Cyclic AMP receptors)
  • Class F (หรือ 6) (Frizzled/Smoothened)

งานศึกษาอาศัยลำดับดีเอ็นเอต้น ๆ แสดงว่า จีโนมมนุษย์เข้ารหัส GPCR 750 ชนิดอย่างคร่าว ๆ[17] ประมาณ 350 ชนิดตรวจจับฮอร์โมน, growth factors, และลิแกนด์ที่เกิดในร่างกายอื่น ๆ ประมาณ 150 ชนิดมีหน้าที่ยังไม่ชัดเจน

มีวิธีการต่าง ๆ[18][19][20] ที่ใช้พยากรณ์หมวดหมู่ของ GPCR ตามลำดับกรดอะมิโนของพวกมันอย่างเดียว อาศัยแนวคิด pseudo amino acid composition

บทบาททางสรีรภาพ

[แก้]

GPCR มีบทบาทในกระบวนการทางสรีรภาพต่าง ๆ เช่น

  1. การเห็น - โปรตีนไวแสง opsin จะเปลี่ยนไอโซเมอร์เมื่อรับแสง เพื่อแปลรังสีแม่เหล็กไฟฟ้าให้เป็นสัญญาณในเซลล์ เช่น Rhodopsin จะเปลี่ยนจาก 11-cis-retinal เป็น all-trans-retinal เนื่องกับกระบวนการนี้
  2. การรู้รส - GPCR ในเซลล์รับรส จะเริ่มการทำงานของจีโปรตีน คือ gustducin เพื่อตอบสนองต่อรสหวาน ขม และอุมะมิ
  3. การได้กลิ่น - หน่วยรับของเยื่อบุผิวรับกลิ่นคือ หน่วยรับกลิ่นจะจับกับโมเลกุลมีกลิ่น ในขณะที่ vomeronasal receptor จะจับกับฟีโรโมน
  4. การควบคุมพฤติกรรมและอารมณ์ - หน่วยรับในสมองสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมสามารถจับกับสารสื่อประสาทต่าง ๆ รวมทั้งเซโรโทนิน โดพามีน GABA (Gamma-aminobutyric acid) และกลูตาเมต
  5. การควบคุมการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันและกระบวนการอักเสบ - หน่วยรับ Chemokine receptor จะจับกับลิแกนด์ที่อำนวยการสื่อสารระหว่างเซลล์ต่าง ๆ ของระบบภูมิคุ้มกัน หน่วยรับ เช่น หน่วยรับฮิสตามีน จะจับกับตัวอำนวยการอักเสบ (inflammatory mediator) และเริ่มการทำงานของเซลล์เป้าหมายชนิดต่าง ๆ ในการตอบสนองเป็นการอักเสบ GPCR ยังมีบทบาทในการปรับระบบภูมิคุ้มกัน และมีบทบาทโดยตรงในการยับยั้งการตอบสนองจากเซลล์ที (T cell) ที่ชักนำโดย TLR[21]
  6. การสื่อประสาทในระบบประสาทอิสระทั้งระบบประสาทซิมพาเทติกและระบบประสาทพาราซิมพาเทติก จะควบคุมโดยวิถีการส่งสัญญาณผ่าน GPCR ซึ่งมีบทบาทควบคุมระบบอัตโนมัติต่าง ๆ ในร่างกาย เช่น ความดันโลหิต อัตราการเต้นหัวใจ และการย่อยอาหาร
  7. การรับรู้ความหนาแน่นของเซลล์
  8. การปรับภาวะธำรงดุล (เช่นความสมดุลของน้ำ).[22]
  9. บทบาทในการเติบโตและแพร่กระจายของเนื้องอกบางอย่าง[23]

ดูเพิ่ม

[แก้]

เชิงอรรถและอ้างอิง

[แก้]
  1. ↑ Cherezov V, Rosenbaum DM, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Kuhn P, Weis WI, Kobilka BK, Stevens RC (พฤศจิกายน 2007). "High-resolution crystal structure of an engineered human beta2-adrenergic G protein-coupled receptor". Science. 318 (5854): 1258–65. doi:10.1126/science.1150577. PMC 2583103. PMID 17962520.
  2. ↑ Trzaskowski B, Latek D, Yuan S, Ghoshdastider U, Debinski A, Filipek S (2012). "Action of molecular switches in GPCRs—theoretical and experimental studies". Current Medicinal Chemistry. 19 (8): 1090–109. doi:10.2174/092986712799320556. PMC 3343417. PMID 22300046.
  3. ↑ King N, Hittinger CT, Carroll SB (กรกฎาคม 2003). "Evolution of key cell signaling and adhesion protein families predates animal origins". Science. 301 (5631): 361–3. doi:10.1126/science.1083853. PMID 12869759.
  4. ↑ Filmore, D (2004). "It's a GPCR world". Modern Drug Discovery. 2004 (November). American Chemical Society: 24–28.
  5. ↑ Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (ธันวาคม 2006). "How many drug targets are there?". Nature Reviews. Drug Discovery. 5 (12): 993–6. doi:10.1038/nrd2199. PMID 17139284.
  6. ↑ Hauser, Alexander S.; Attwood, Misty M.; Rask-Andersen, Mathias; Schiöth, Helgi B.; Gloriam, David E. (ตุลาคม 2017). "Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications". Nature Reviews Drug Discovery. doi:10.1038/nrd.2017.178. PMID 29075003. สืบค้นเมื่อ 7 พฤศจิกายน 2017.
  7. ↑ Gilman, AG (1987). "G proteins: transducers of receptor-generated signals". Annual Review of Biochemistry. 56 (1): 615–49. doi:10.1146/annurev.bi.56.070187.003151. PMID 3113327.
  8. ↑ Wettschureck N, Offermanns S (ตุลาคม 2005). "Mammalian G proteins and their cell type specific functions". Physiological Reviews. 85 (4): 1159–204. doi:10.1152/physrev.00003.2005. PMID 16183910.
  9. ↑ Royal Swedish Academy of Sciences (10 ตุลาคม 2012). "The Nobel Prize in Chemistry 2012 Robert J. Lefkowitz, Brian K. Kobilka". สืบค้นเมื่อ 10 ตุลาคม 2012.
  10. ↑ "The Top Prescription Drugs of 2012 Globally: Biologics Dominate, But Small Molecule CNS Drugs Hold on to Top Spots" (PDF). ACS Chemical Neuroscience. สืบค้นเมื่อ 3 กุมภาพันธ์ 2016.
  11. 1 2 3 Bjarnadóttir TK, Gloriam DE, Hellstrand SH, Kristiansson H, Fredriksson R, Schiöth HB (กันยายน 2006). "Comprehensive repertoire and phylogenetic analysis of the G protein-coupled receptors in human and mouse". Genomics. 88 (3): 263–73. doi:10.1016/j.ygeno.2006.04.001. PMID 16753280.
  12. ↑ Joost P, Methner A (ตุลาคม 2002). "Phylogenetic analysis of 277 human G-protein-coupled receptors as a tool for the prediction of orphan receptor ligands". Genome Biology. 3 (11). RESEARCH0063. doi:10.1186/gb-2002-3-11-research0063. PMC 133447. PMID 12429062.
  13. ↑ Attwood TK, Findlay JB (กุมภาพันธ์ 1994). "Fingerprinting G-protein-coupled receptors". Protein Engineering. 7 (2): 195–203. doi:10.1093/protein/7.2.195. PMID 8170923.
  14. ↑ Kolakowski, LF (1994). "GCRDb: a G-protein-coupled receptor database". Receptors & Channels. 2 (1): 1–7. PMID 8081729.
  15. ↑ Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Rosser EM, Pin JP, Davenport AP, Spedding M, Harmar AJ (มิถุนายน 2005). "International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list". Pharmacological Reviews. 57 (2): 279–88. doi:10.1124/pr.57.2.5. PMID 15914470.
  16. ↑ "gpcr". InterPro.
  17. ↑ Vassilatis DK, Hohmann JG, Zeng H, Li F, Ranchalis JE, Mortrud MT, Brown A, Rodriguez SS, Weller JR, Wright AC, Bergmann JE, Gaitanaris GA (เมษายน 2003). "The G protein-coupled receptor repertoires of human and mouse". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (8): 4903–8. doi:10.1073/pnas.0230374100. PMC 153653. PMID 12679517.
  18. ↑ Xiao X, Wang P, Chou KC (กรกฎาคม 2009). "GPCR-CA: A cellular automaton image approach for predicting G-protein-coupled receptor functional classes". Journal of Computational Chemistry. 30 (9): 1414–23. doi:10.1002/jcc.21163. PMID 19037861.
  19. ↑ Qiu JD, Huang JH, Liang RP, Lu XQ (กรกฎาคม 2009). "Prediction of G-protein-coupled receptor classes based on the concept of Chou's pseudo amino acid composition: an approach from discrete wavelet transform". Analytical Biochemistry. 390 (1): 68–73. doi:10.1016/j.ab.2009.04.009. PMID 19364489.
  20. ↑ Gu Q, Ding YS, Zhang TL (พฤษภาคม 2010). "Prediction of G-protein-coupled receptor classes in low homology using Chou's pseudo amino acid composition with approximate entropy and hydrophobicity patterns". Protein and Peptide Letters. 17 (5): 559–67. doi:10.2174/092986610791112693. PMID 19594431.
  21. ↑ Sharma N, Akhade AS, Qadri A (เมษายน 2013). "Sphingosine-1-phosphate suppresses TLR-induced CXCL8 secretion from human T cells". Journal of Leukocyte Biology. 93 (4): 521–8. doi:10.1189/jlb.0712328. PMID 23345392.
  22. ↑ Hazell GG, Hindmarch CC, Pope GR, Roper JA, Lightman SL, Murphy D, O'Carroll AM, Lolait SJ (มกราคม 2012). "G protein-coupled receptors in the hypothalamic paraventricular and supraoptic nuclei—serpentine gateways to neuroendocrine homeostasis". Frontiers in Neuroendocrinology. 33 (1): 45–66. doi:10.1016/j.yfrne.2011.07.002. PMC 3336209. PMID 21802439.
  23. ↑ Dorsam RT, Gutkind JS (กุมภาพันธ์ 2007). "G-protein-coupled receptors and cancer". Nature Reviews. Cancer. 7 (2): 79–94. doi:10.1038/nrc2069. PMID 17251915.

แหล่งข้อมูลอื่น

[แก้]
เข้าถึงจาก "https://th.wikipedia.org/w/index.php?title=หน่วยรับที่จับคู่กับจีโปรตีน&oldid=13300738"